手術(shù)輔助局部熱化療治療腦膠質(zhì)瘤的療效分析

羅江兵 趙鵬洲 歐英雄 方勝 楊本生 吳敬倫 余瑞鈿

腦膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，具有浸潤性生長的生物學(xué)特征，單純的手術(shù)、放療、化療、免疫治療等方案難以取得滿意療效。局部熱化療是一種輔助治療，其原理是利用腫瘤細胞較正常細胞對熱敏感，在細胞水平加強放療及化療效果。本文回顧性分析了我院自2002年7月～2007年7月120例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，其中59例行單純腫瘤手術(shù)切除（常規(guī)治療組），61例行腫瘤手術(shù)切除輔助術(shù)中、術(shù)后局部間斷熱化療（綜合治療組）?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 常規(guī)治療組：59例，其中男43例，女16例，年齡12～69歲，平均（42.51±1.62）歲。位于額葉39例，顳葉14例、頂葉6例，腫瘤直徑3.1～7.8cm。綜合治療組：61例，男40例，女21例，年齡15～68歲，平均（42.65±2.53）歲。位于額葉38例，顳葉15例，頂葉8例，腫瘤直徑3.5～8.2cm。腫瘤均單發(fā)，兩組最大腫瘤均同時侵犯額顳頂葉。綜合治療組與常規(guī)治療組的病例遵循知情同意原則分組。

1.2 臨床表現(xiàn) 兩組患者術(shù)前均有頭痛、嘔吐，常規(guī)治療組術(shù)前36例合并輕度偏癱，綜合治療組術(shù)前39例合并輕度偏癱；兩組均存在不同程度視乳頭水腫。

1.3 治療方法 59例患者行單純腫瘤顯微切除術(shù)。61例患者膠質(zhì)瘤顯微切除后，用絲裂霉素2mg溶解于15ml生理鹽水后填充入殘腔，用雙極電凝鑷直接加熱，控制溫度43℃～44℃，持續(xù)25分鐘。術(shù)中將Ommaya囊埋于頭皮下，管端置于腫瘤殘腔內(nèi)。術(shù)后第二天開始，將絲裂霉素2mg溶于5ml生理鹽水中，注入頭皮下Ommaya囊中。頭部Ommaya囊創(chuàng)口周圍置于2450MH2微波下照射加溫，持續(xù)45分鐘。用測溫儀探針測定囊中溫度，溫度波動于41.7℃～42.1℃。隔日1次，共9次，約20天。

1.4 術(shù)后病檢 常規(guī)治療組：Ⅰ級星形細胞瘤5例，Ⅱ～Ⅲ級星形細胞瘤44例，Ⅳ級星形細胞瘤10例。綜合治療組：Ⅰ級星形細胞瘤7例，Ⅱ～Ⅲ級星形細胞瘤45例，Ⅳ級星形細胞瘤9例。

1.5 術(shù)后CT隨訪 術(shù)后第2天、第1月、第3月、第6月、第12月行頭顱CT掃描，以后每隔一年復(fù)查一次CT。除術(shù)后第2天檢查用CT平掃外，其余復(fù)查病例均做平掃及增強掃描。其目的主要是了解有無術(shù)后出血及腫瘤殘留，有無腫瘤復(fù)發(fā)征象以及殘留腫瘤的縮小及消融情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計軟件包經(jīng)t檢驗進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

常規(guī)治療組：隨訪0.2～3.1年，平均1.6年。生存年限：5年生存率0（0/39），3年生存率2.04%（1/49），1年生存率76.27%（45/59），平均（8.65±3.25）個月，其中Ⅳ級膠質(zhì)瘤10例中7例3個月內(nèi)死亡，3例生存4個月。

綜合治療組：在熱化療過程中僅1例白細胞數(shù)有減少，未見其他副反應(yīng)。除9例Ⅳ級星形細胞瘤僅存活5～14個月外，余52例均術(shù)后6～12個月復(fù)查CT均未見腫瘤復(fù)發(fā)。隨訪0.5～10年，平均5.8年；生存年限：5年生存率63.16%（24/38），3年生存率74.51%（38/51），1年生存率88.53%（54/61）；平均生存（35.35±4.35）個月。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，綜合治療組較常規(guī)治療組生存時間顯著延長（P＜0.01）。

綜合治療組術(shù)后1月隨訪CT增強掃描可見殘留腫瘤患者12例，術(shù)后3個月隨訪CT掃描，其中7例可見液化改變，5例仍保持原腫瘤CT特征；術(shù)后6個月隨訪CT掃描6例殘留腫瘤完全消失，1例示腫瘤部位囊性變，5例示低密度腫瘤病灶增大；1年后隨訪CT掃描示6例殘留腫瘤組織消失未見復(fù)發(fā)，1例腫瘤部位囊性變無改變，1例低密度病灶擴大。綜合治療組術(shù)后1月隨訪CT增強掃描未見殘留腫瘤患者49例，術(shù)后3個月隨訪CT掃描，其中43例表現(xiàn)局部腦軟化灶改變，對比增強后未見異常強化改變，5例可見液化改變，1例腫瘤復(fù)發(fā)；存活48例術(shù)后6個月隨訪CT掃描43例表現(xiàn)為局部腦軟化灶，對比增強后未見異常強化改變，3例示腫瘤囊性變，2例示是低密度灶增大；在1年后隨訪，CT掃描示43例患者腫瘤組織完全消失未見復(fù)發(fā)，2例腫瘤囊性變無改變，3例腫瘤復(fù)發(fā)。

表1 手術(shù)組和綜合組腦膠質(zhì)瘤病理級別與生存率(%)比較

3 討論

局部熱化療的實驗表明，2450MH2在骨和脂肪中的半穿透深度為3.4cm，適用于加熱不覆蓋脂肪的組織[1]。本研究術(shù)中將Ommaya囊埋于頭皮下，距體表只有0.5cm，而Ommaya囊的管端置入腫瘤殘腔內(nèi)，術(shù)后經(jīng)Ommaya囊注入化療藥后，用微波照射可使Ommaya囊內(nèi)化療藥液溫度達41.7～42.1℃，而治療過程中僅1例白細胞略有下降，因此微波輔助術(shù)后局部化療藥液加溫是安全可靠的。

加溫可以增加細胞對藥物的攝取量，使腫瘤內(nèi)藥物濃度提高，增加溫度依賴性藥物的抗腫瘤活性。加溫對細胞核和細胞胞漿兩者都有作用。在42℃～44℃高溫狀態(tài)下，腫瘤細胞的細胞膜流動性增高，造成膜的結(jié)構(gòu)和功能破壞[2]。超微結(jié)構(gòu)檢查證實，癌細胞線粒體膜，溶酶體膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜在熱療后均發(fā)生破壞，且由于溶酶體酸性水解酶的大量釋放，導(dǎo)致胞膜破裂、胞漿外溢，癌細胞死亡[3]。熱化療協(xié)同作用機制可能是抑制膠質(zhì)瘤細胞的PCNA及IGF-I蛋白表達，抑制腫瘤增殖，增強bax蛋白表達，促進細胞凋亡，阻止亞致死的細胞修復(fù)[4]。Watanabe等[5]報道熱療能提高絲裂霉素和阿霉素對乏氧膠質(zhì)瘤細胞的毒損傷作用，認為是增加了藥物在腫瘤細胞內(nèi)的濃度，增加了DNA的損傷和減少DNA鏈損傷后的修復(fù)，導(dǎo)致DNA耗竭而增加了藥物的抗腫瘤作用，提出將來熱化療聯(lián)合可能是治療腦惡性膠質(zhì)瘤的途徑。本研究再次證實臨床腦膠質(zhì)瘤術(shù)中和術(shù)后的局部熱化療可提高手術(shù)療效減少術(shù)后復(fù)發(fā)。

據(jù)美國腦瘤協(xié)作研究組統(tǒng)計資料表明單純手術(shù)治療的平均生存期僅為17周，手術(shù)合并放療療效可延長至37.5周，手術(shù)、放療、化療三者并用則達51周。本研究綜合治療組平均生存35.35個月，常規(guī)治療組平均生存8.65個月，證實臨床腦膠質(zhì)瘤術(shù)中和術(shù)后的局部熱化療或與放療的聯(lián)合應(yīng)用，可提高手術(shù)療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。此外，有研究表明化療藥物加熱至43℃到恢復(fù)正常溫度1小時后仍然對化療的療效具有明顯的促進作用[6]。

總之，本研究結(jié)果提示腦膠質(zhì)瘤手術(shù)輔助局部熱化療是一種安全可靠且行之有效的治療方法。當然，其遠期療效還有待進一步觀察，我們將對患者進一步密切隨訪，為其進一步推廣提供豐富詳實的資料。

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