霧化吸入高滲鹽水治療兒童喘息性疾病的療效研究

劉芳 高翔羽

喘息是兒童下呼吸道疾病常見癥狀之一，主要由感染、吸入變應(yīng)原、先天畸形、異物或其他刺激物等引起。兒童常見的喘息性疾病包括毛細(xì)支氣管炎、喘息性支氣管炎、喘息性支氣管肺炎、哮喘等。近年來，霧化吸入高滲鹽水開始應(yīng)用于兒童喘息性疾病的治療，盡管尚有爭議，但大多顯示出良好的效果。本研究對照研究了霧化吸入高滲鹽水與生理鹽水應(yīng)用于兒童喘息性疾病的療效及不良反應(yīng)，以期進(jìn)一步了解霧化吸入高滲鹽水的臨床價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部病例選自勉縣醫(yī)院2012年2～7月的住院患兒，年齡29d～13歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院時(shí)肺部聽診聞及喘鳴音/哮鳴音伴痰鳴音/濕!音，尚無需靜脈使用糖皮質(zhì)激素，且在入院72h內(nèi)順利完成6次霧化吸入，出院診斷為“毛細(xì)支氣管炎/喘息性支氣管炎/喘息性支氣管肺炎/哮喘”的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后72h內(nèi)，患兒喘息病情漸加重，達(dá)到“兒童支氣管哮喘診斷與防治指南”中“哮喘急性發(fā)作（重度）”表現(xiàn)[1]，需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素的病例；（2）出院診斷為其它少見的兒童喘息性疾病，如支氣管異物、氣管支氣管結(jié)核、支氣管狹窄、支氣管肺發(fā)育不良等[2]。

按入院順序編號，查閱隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組：高滲鹽水組39例，其中有5例入院后72h內(nèi)，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素，故最終納入統(tǒng)計(jì)的為34例；生理鹽水組40例，其中有8例入院后72h內(nèi)，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素，故最終納入統(tǒng)計(jì)的為32例。兩組患兒性別、年齡、病程比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法 兩組患兒均采用北京吉納高新醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的GINA-HOME型醫(yī)用壓縮霧化吸入機(jī)，通過面罩經(jīng)氧氣驅(qū)動(dòng)霧化吸入藥物。每日2次、每次5～10min。

高滲鹽水組：入院后霧化吸入以下溶液，氯化鈉濃度均約為3%：20kg以上的兒童：普米克令舒（吸入用布地奈德混懸液）2mL/mg+博利康尼（硫酸特布他林霧化液）2mL/5mg+10%氯化鈉1.7mL；20kg以下的兒童：普米克令舒1mL/0.5mg+博利康尼1mL/2.5mg+10%氯化鈉0.85mL。

表1 兩組一般資料比較（例，±s）

表1 兩組一般資料比較（例，±s）

性別n男女高滲鹽水組 34 19 15 2.8±2.1 3.1±2.0生理鹽水組 32 17 15 3.2±2.7 2.5±1.3 t/χ2值 0.051 －0.776 1.574 P值 0.822 0.441 0.120年齡（歲） 入院前病程（d）

生理鹽水組：入院后霧化吸入以下溶液，氯化鈉濃度均約為0.9%：20kg以上的兒童：普米克令舒2mL/mg+博利康尼2mL/5mg+10%氯化鈉0.4mL；20kg以下的兒童：普米克令舒1mL/0.5mg+博利康尼1mL/2.5mg+10%氯化鈉0.2mL。

兩組患兒均采用相似的其它綜合治療措施，包括抗感染、吸氧、維持水電解質(zhì)酸堿平衡等，暫不給予其它糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑。

監(jiān)測項(xiàng)目：入院時(shí)及入院后72h臨床嚴(yán)重性評分[3](clinical severity score,CS)見表2、呼吸功分?jǐn)?shù)（respiratory-effort score, RS），以及喘息緩解（之前24h內(nèi)呼氣相無明顯延長，聽不到喘鳴音/哮鳴音）時(shí)間、肺部痰鳴音/濕!音消失時(shí)間、咳嗽緩解（之前24h內(nèi)咳嗽<10聲）時(shí)間、不良反應(yīng)、住院天數(shù)。隨機(jī)雙盲對照，獨(dú)立專人評價(jià)療效。本研究符合倫理學(xué)要求并經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

表2 臨床嚴(yán)重性評分

呼吸功分?jǐn)?shù)[4]：根據(jù)患兒的肋間凹陷、肋弓下凹陷、胸骨下凹陷、呼氣相延長、鼻翼煽動(dòng)等項(xiàng)目來評分。每個(gè)項(xiàng)目被評為0分（無癥狀）、1分（輕到中度）、2分（重度）。每分還需乘以以下加權(quán)系數(shù)：肋間凹陷（×1）、肋弓下凹陷（×1）、胸骨下凹陷（×1）、呼氣相延長（×1.5）、鼻翼煽動(dòng)（×1.5）。上述加權(quán)分?jǐn)?shù)相加就是呼吸功分?jǐn)?shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 兩組患兒性別、入院后需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素病例及不良反應(yīng)人次差異的比較采用兩個(gè)獨(dú)立樣本比率的χ2檢驗(yàn)；兩組患兒年齡、病程、CS、RS、喘息緩解時(shí)間、肺部痰鳴音/濕!音消失時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間、住院天數(shù)差異的比較采用兩組完全隨機(jī)化設(shè)計(jì)資料均數(shù)的t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。均用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 入院后72h內(nèi)，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素：高滲鹽水組5/39例，生理鹽水組8/40例，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.740，P=0.390）。

2.2 兩組患兒入院時(shí)CS及RS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。兩組患兒入院后72h CS、RS，以及喘息緩解時(shí)間、肺部!音消失時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患兒住院天數(shù)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表3。

2.3 不良反應(yīng) 霧化吸入時(shí)出現(xiàn)明顯哭鬧不安：高滲鹽水組有27/204人次，生理鹽水組有20/192人次，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.751，P=0.386）。所有患兒均全程完成霧化吸入治療，未見與霧化相關(guān)的急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等嚴(yán)重不良事件，亦未見與霧化相關(guān)的嘔吐、腹瀉、聲音嘶啞等一般不良事件。

3 討論

3.1 治療效果 兒童喘息性疾病的病理生理改變除了氣道痙攣以外，更多見的是呼吸道黏膜上皮的感染性炎性反應(yīng)，導(dǎo)致氣道黏膜下層和外膜組織水腫，黏液分泌增加，促使了氣道腔內(nèi)厚黏液斑的形成；同時(shí)，由于單核細(xì)胞浸潤、炎性組織及脫落上皮細(xì)胞的溶解壞死，進(jìn)一步加劇了小氣道的阻塞[5-6]。因此，通過有效的藥物解除這些小氣道的阻塞，可能會促進(jìn)臨床癥狀的改善。但是目前臨床醫(yī)師使用較多的氣管擴(kuò)張藥物如氨茶堿、β2受體激動(dòng)劑、腎上腺素等，或痰液溶解劑如α-糜蛋白酶、氨溴索、溴己新等，或糖皮質(zhì)激素，循證證據(jù)均未顯示出明顯療效[7]。

2002年，Sarrell等[8]首次將高滲鹽水應(yīng)用于毛細(xì)支氣管炎患兒治療，顯示其療效較好。在兒科，近年來也開始將霧化吸入高滲鹽水（指濃度≥3%的氯化鈉溶液）用于治療毛細(xì)支氣管炎及其他兒童喘息性疾病。無論是對于臨床癥狀的改善，還是住院時(shí)間的縮短，均優(yōu)于霧化吸入生理鹽水[5,7,9-11]。

關(guān)于霧化吸入高滲鹽水的作用機(jī)制還不十分明確，目前推測有以下幾種機(jī)制：（1）高滲鹽水改變了氣道局部滲透壓，逆轉(zhuǎn)黏膜下層及外膜的水腫（滲透性脫水）。（2）氣道內(nèi)水分增加可降低氣道內(nèi)炎性介質(zhì)的濃度。（3）高滲鹽水通過使氣道表面液體再水合，能夠誘導(dǎo)患兒咳嗽的發(fā)生和提高痰液流動(dòng)性，緩解氣道阻塞。（4）高滲鹽水能夠打開黏液凝膠的離子鍵，從而降低黏液黏滯度與彈性[5,12-13]。（5）高滲鹽水可以通過誘導(dǎo)人氣道上皮細(xì)胞黏蛋白5AC的高分泌，刺激黏液合成及分泌增多而促進(jìn)痰液外排[14]。以上機(jī)制均與兒童喘息性疾病的病理生理改變較為契合。

本研究對照研究了霧化吸入高滲鹽水及生理鹽水應(yīng)用于兒童喘息性疾病的療效，結(jié)果顯示：在降低兒童喘息性疾病的CS、RS，以及縮短喘息緩解時(shí)間、肺部!音消失時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間等方面，霧化吸入高滲鹽水均優(yōu)于霧化吸入生理鹽水。與大多文獻(xiàn)相符[5,7,9-11]。李素碧等[15]研究顯示：在毛細(xì)支氣管炎的治療效果方面，霧化吸入高滲鹽水+沙丁胺醇明顯優(yōu)于霧化吸入生理鹽水+沙丁胺醇。

本對照研究結(jié)果還顯示：入院后72h內(nèi)，喘息病情漸加重，需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素的病例，在兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示與霧化吸入生理鹽水相比，霧化吸入高滲鹽水不能明顯降低需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素的幾率。結(jié)合上述霧化吸入高滲鹽水的作用機(jī)制，考慮這與霧化吸入高滲鹽水發(fā)揮作用需要一定時(shí)間有關(guān)，因此，并非比霧化吸入生理鹽水更快地緩解較為嚴(yán)重的喘息病情。一項(xiàng)關(guān)于急診喘息患兒的Meta分析結(jié)果也顯示，高滲鹽水組治療后第1d臨床病情嚴(yán)重度評分與對照組無顯著差異[16]。但本研究樣本量較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來證實(shí)。另外還應(yīng)注意，各種文獻(xiàn)使用的霧化裝置、支氣管擴(kuò)張劑、霧化液體積、霧化頻率和高滲鹽水濃度并不完全一致，故許多研究之間存在異質(zhì)性，所以，會影響有些結(jié)論的可靠性[7]。

表3 兩組臨床療效比較（±s）

表3 兩組臨床療效比較（±s）

入院時(shí)CS 入院后72h CS 入院時(shí)RS 入院后72h RS 喘息緩解時(shí)間（d） 肺部!音消失時(shí)間（d） 咳嗽緩解時(shí)間（d） 住院天數(shù)（d）高滲鹽水組 5.7±2.2 1.6±1.1 5.4±1.8 1.5±1.0 3.1±0.7 3.4±1.0 5.9±1.4 7.0±1.0生理鹽水組 5.6±1.5 2.8±1.4 5.5±1.4 2.7±1.4 4.4±0.9 4.7±1.1 6.6±1.1 6.9±1.0 t值 0.180 －3.661 －0.184 －3.746 －6.620 －5.122 －2.536 0.258 P值 0.858 0.001 0.854 0.000 0.000 0.000 0.014 0.797

3.2 住院天數(shù) 由于醫(yī)療體制存在較大的不同，國外的醫(yī)生和患者關(guān)注的重點(diǎn)是高滲鹽水能否縮短住院時(shí)間，而國內(nèi)的醫(yī)生和患者更關(guān)注的是高滲鹽水能否盡快改善癥狀。國外文獻(xiàn)關(guān)于霧化吸入高滲鹽水能否縮短住院時(shí)間的證據(jù)很不一致，出院標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一也是原因之一。本研究兩組患兒住院天數(shù)[高滲鹽水組（7.0±1.0）d vs 生理鹽水組（6.9±1.0）d]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李素碧等[12]將霧化吸入高滲鹽水+沙丁胺醇及霧化吸入生理鹽水+沙丁胺醇，用于毛細(xì)支氣管炎的治療，高滲鹽水組住院天數(shù)（6.0±1.2）d明顯短于生理鹽水組（7.4±1.5）d，但仍比美國毛細(xì)支氣管炎患兒的平均住院時(shí)間（2.5d）增加1倍以上?？赡茉蚴牵海?）醫(yī)療體制不同、出院標(biāo)準(zhǔn)不同。由于目前國內(nèi)尚無統(tǒng)一的毛細(xì)支氣管炎出院標(biāo)準(zhǔn)，在國內(nèi)，即使是在同一家醫(yī)院，出院的標(biāo)準(zhǔn)也會有很大的不同，醫(yī)療體制使得醫(yī)生及家長均希望治療到“足夠療程”，以求“徹底”，缺乏客觀統(tǒng)一的指標(biāo)及可操作性較強(qiáng)的出院標(biāo)準(zhǔn)。因此討論/比較出院時(shí)間的差別，意義不大。（2）從機(jī)制上來說，高滲鹽水并不能明顯縮短呼吸道合胞病毒等病毒感染的自限病程。

3.3 聯(lián)合用藥 霧化吸入高滲鹽水時(shí)，本研究聯(lián)合應(yīng)用β2受體激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素，更好地緩解喘息急性發(fā)作，促進(jìn)痰液排除，減輕/消除霧化高滲鹽水可能導(dǎo)致的急性支氣管痙攣。高滲鹽水體積從2～5mL不等，最常用的是4mL[7]。高滲鹽水濃度有3%及5%[7]。一項(xiàng)關(guān)于急診喘息患兒的Meta分析結(jié)果顯示，3%高滲鹽水組治療后第2d臨床病情嚴(yán)重度評分與對照組無顯著差異，而5%高滲鹽水組顯著低于對照組[16]。但目前包括本研究在內(nèi)的大多數(shù)研究，均還是選用了濃度相對較低的3%高滲鹽水，是因?yàn)闈舛容^高時(shí)（>7%），會降低纖毛擺動(dòng)頻率、增加支氣管痙攣的危險(xiǎn)[17]。

3.4 不良反應(yīng) 高滲鹽水霧化后，管腔內(nèi)滲透壓梯度升高可直接刺激喘息性疾病患兒氣道裸露的迷走神經(jīng)末梢，可能導(dǎo)致反射性的氣道平滑肌收縮而誘發(fā)哮喘加重。霧化吸入高滲鹽水的嚴(yán)重不良事件主要是急性支氣管痙攣、氧飽和度降低和心率明顯改變等，一般不良事件包括嘔吐、腹瀉、聲音嘶啞、哭鬧不安等[7]。在本研究中，霧化吸入高滲鹽水時(shí)，的確出現(xiàn)了27/204人次明顯哭鬧不安（多見于嬰幼兒），但并不比霧化吸入生理鹽水時(shí)出現(xiàn)的明顯哭鬧不安更多。兩組也均未出現(xiàn)與霧化相關(guān)的急性支氣管痙攣等嚴(yán)重不良事件，考慮與同時(shí)霧化吸入布地奈德+特布他林有一定關(guān)系。大多關(guān)于霧化吸入高滲鹽水的文獻(xiàn)報(bào)道未見急性支氣管痙攣等嚴(yán)重不良事件，也考慮與合用了支氣管擴(kuò)張劑有關(guān)[5,7,15,18]。

4 小結(jié)

盡管目前國內(nèi)外對于霧化吸入高滲鹽水能否加快痰液排出、咳喘緩解、縮短住院時(shí)間尚有爭議，尤其是對于能否縮短住院時(shí)間爭議更大，但由于：（1）該方法簡便易行、費(fèi)用低廉；（2）無特殊異味，依從性較好；（3）對患兒全身水電解質(zhì)平衡影響小，安全系數(shù)較高；（4）本研究結(jié)果也顯示：雖然與霧化吸入生理鹽水相比，霧化吸入3%高滲鹽水不能明顯降低需要靜脈使用糖皮質(zhì)激素的幾率，但在降低兒童喘息性疾病的CS、RS，以及縮短喘息緩解時(shí)間、肺部!音消失時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間等方面，霧化吸入高滲鹽水均優(yōu)于霧化吸入生理鹽水。（5）選用氧氣驅(qū)動(dòng)的空氣壓縮泵霧化吸入，聯(lián)合吸入β2受體激動(dòng)劑+糖皮質(zhì)激素，效果更佳，不良反應(yīng)更少，故值得進(jìn)一步研究探索，尤其是對于安全性要求較高的兒童，該法更值得兒科醫(yī)生積極改進(jìn)驗(yàn)證。

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