妊娠期抑郁癥的治療進(jìn)展☆

張東軍 王玉鋒 楊世昌 胡澤卿

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為妊娠是罹患精神障礙的一個保護(hù)因素，研究[1]發(fā)現(xiàn)事實(shí)卻非如此，妊娠期婦女可以出現(xiàn)多種心理問題，尤以妊娠期抑郁癥最為常見。妊娠期抑郁癥一旦出現(xiàn)，如治療不及時或治療不當(dāng)，可對孕婦和胎兒造成不利影響[2]。但考慮到抗抑郁劑對胎兒的安全性和心理治療的有效性等問題，目前的治療現(xiàn)狀并不理想[3]。2009年美國心理學(xué)會(American Psychological Association，APA) 和 婦 產(chǎn) 科 學(xué) 會(American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)在耶魯大學(xué)共同制定了《妊娠期抑郁癥治療指南》[4]。指南中指出，妊娠期抑郁癥治療時應(yīng)首選心理治療，對于嚴(yán)重抑郁、反復(fù)發(fā)作性抑郁或合并明顯的精神病性癥狀者可用藥物治療，藥物治療無效者可酌情選用電休克(Electroconvulsive Therapy，ECT)治療。同時還指出治療時需要精神科醫(yī)生和婦產(chǎn)科醫(yī)生的通力合作，注意患者的個體差異，做到個體化治療。

1 心理治療

心理治療中應(yīng)用較多的是認(rèn)知行為治療(Cognitive-Behavior Therapy，CBT)和人際關(guān)系治療(Interpersonal Psychotherapy，IPT)。CBT是通過糾正患者的負(fù)性思維模式來解決其心理問題；IPT則關(guān)注患者妊娠期的角色轉(zhuǎn)變和人際功能，期望通過提高患者社會交往技能和角色轉(zhuǎn)變的能力來改善其不良心理狀況[1]。單純的心理治療適用于中度以下妊娠期抑郁癥患者。 Roshanaei-Moghaddam 等[5]回顧了 21 篇(n ＝ 2027)比較CBT與藥物治療抑郁癥療效的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，CBT與藥物之間的治療效果并無顯著差異。CBT用于治療妊娠期抑郁癥的報道相對較少。Rahman等[6]通過把CBT與初級衛(wèi)生保健相結(jié)合，對巴基斯坦農(nóng)村地區(qū)418名16～45歲妊娠期抑郁癥患者在妊娠后1／3階段進(jìn)行治療，6個月和12個月后，與單純接受初級衛(wèi)生保健的對照組相比，研究組抑郁癥狀均有明顯緩解，但兩組子代的生長發(fā)育情況無顯著差異。IPT治療妊娠期抑郁癥的有效性已有不少報道，Spinelli等[7]對 25名孕 6～36周的抑郁癥患者進(jìn)行16周的IPT后發(fā)現(xiàn)，患者抑郁癥狀有明顯改善，60%的患者達(dá)到了痊愈標(biāo)準(zhǔn)。Grote等[8]對孕32周以上、年齡≥18歲的25名患者進(jìn)行文化相關(guān)的簡短IPT(Brief IPT，IPT-B)治療后發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，IPT-B能顯著減輕孕婦產(chǎn)前的抑郁癥狀，且產(chǎn)后6個月內(nèi)的社會功能有明顯改善。

2 抗抑郁劑治療

迄今為止，美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)沒有批準(zhǔn)任何一種抗抑郁劑用于妊娠期抑郁癥的治療，且多次在其官方網(wǎng)站中對抗抑郁劑給胎兒可能帶來的風(fēng)險進(jìn)行了警告[9]。但對于癥狀嚴(yán)重的妊娠期抑郁癥患者來說，抗抑郁劑仍是要常規(guī)考慮的治療手段?？紤]到療效和安全性等因素，臨床醫(yī)生在決定進(jìn)行抗抑郁劑治療之前必須充分考慮治療可能帶來的益處和風(fēng)險。

2.1 常用藥物種類 近十年來，北美地區(qū)的妊娠期抑郁癥患者接受抗抑郁劑治療的比率在逐年上升，據(jù)估計，約1／10的孕婦曾使用抗抑郁劑，超過半數(shù)的患者更愿意接受藥物合并心理治療[10]。應(yīng)用較多的藥物是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective serotonin re-uptake inhibitors，SSRIs)和 5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs)，同時也有安非他酮、馬普替林、米氮平等抗抑郁劑的應(yīng)用報道，而老一代的抗抑郁劑，如三環(huán)類(Tricyclic Antidepressants，TCAs)一般不作為一線用藥[3]。 美國畸形學(xué)信息服務(wù)組織(Organization of Teratology Information Services，OTIS)對孕婦藥物使用情況的調(diào)查顯示，在最常用的40種藥物中，有5種是抗抑郁劑，包括氟西汀、帕羅西汀等[11]。

2.2 療效 抗抑郁劑對抑郁癥的治療效果是肯定的[12]。Fournier等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，患者的抑郁癥狀越嚴(yán)重，抗抑郁劑的治療效果越肯定。Wisner等[14]在一項(xiàng)對照研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)接受SSRIs治療的患者(48人)分娩2周后的密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分明顯低于未接受治療(14人)及間斷接受SSRIs治療(23人)的患者，大體功能量表(Global Assessment Scale，GAS)評分則明顯高于上兩組。在一項(xiàng)橫跨歐美7個中心前瞻性對照研究中，Einarson[15]等人分別讓 150名患者在妊娠前 1／3階段接受萬拉法新(37.5～300 mg／)和 SSRIs治療，以比較二者的療效與安全性，經(jīng)追蹤至分娩6～12個月后發(fā)現(xiàn)，兩者在療效與安全性方面無明顯差異。

2.3 安全性 許多抗抑郁劑可以通過胎盤，因此，近年來關(guān)于其安全性的研究越來越多，但結(jié)論并不一致。Malm等人[16]通過回顧性研究(n＝6976)發(fā)現(xiàn)妊娠前1／3階段期服用氟西汀和帕羅西汀可使新生兒出現(xiàn)心血管畸形的風(fēng)險增高，服用西酞普蘭則可使新生兒脊柱裂發(fā)生的風(fēng)險增高。Einarson等人[17]則發(fā)現(xiàn)帕羅西汀并不會使新生兒出現(xiàn)心血管畸形的風(fēng)險增高，妊娠期無論是否服用帕羅西汀，新生兒出現(xiàn)心血管缺陷的風(fēng)險相同，均為0.7%。Louik等人[18]對9849名有出生缺陷和5860名無出生缺陷的新生兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SSRIs并不會使新生兒發(fā)生顱縫早閉、臍膨出、心血管缺陷的風(fēng)險增高；但可能會導(dǎo)致某些特殊的新生兒缺陷的發(fā)生風(fēng)險增加，但這些缺陷本身是極少見的，即使服用了SSRIs藥物，其出現(xiàn)的絕對風(fēng)險仍是極低的。

抗抑郁劑與新生兒持續(xù)肺動脈高壓(Persistent Pulmonary Hypertension of the Newborn，PPHN)的關(guān)系是受關(guān)注較多的一個問題。據(jù)估計，孕20周后使用SSRIs的孕婦，其嬰兒患PPHN 的風(fēng)險率約為 1%[3]。 Chambers 等人[19]對 377 名患PPNH的新生兒進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，母親在妊娠晚期使用SSRIs與新生兒PPNH具有相關(guān)性。但隨后的研究[20]又認(rèn)為，雖然不能完全排除SSRIs作為PPNH的潛在危險因子，但來自產(chǎn)婦、分娩過程和嬰兒的其他因素對于PPNH的影響作用可能會更大。Occhiogrosso等人[21]在文獻(xiàn)分析的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，在約25000名使用了SSRIs的患者中，僅有50名患者的新生兒出現(xiàn)了PPNH，發(fā)生率尚低于普通人群。Jong等人[22]在一篇回顧了六項(xiàng)相關(guān)研究的系統(tǒng)評價中發(fā)現(xiàn)，SSRIs與PPHN之間的絕對風(fēng)險并不確定，并建議需要藥物治療的孕婦不應(yīng)該因此減少SSRIs的劑量或拒絕用藥。

另一個關(guān)注較多安全性問題是新生兒抗抑郁劑撤藥綜合征(Neonatal Withdrawal Symptoms of Antidepressant，NWSA)。NWSA的表現(xiàn)與成人類似，可出現(xiàn)失眠、易激惹、肌陣攣等，也有學(xué)者把呼吸抑制、強(qiáng)直性痙攣、癲癇發(fā)作等癥狀視為其不 典 型 表現(xiàn)[23]。 Gentile[24]分析了159篇文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn) ，SSRIs、SNRIs、TCAs等抗抑郁劑均可導(dǎo)致NWSA發(fā)生的風(fēng)險增高，特別是妊娠晚期使用后發(fā)生的風(fēng)險更高。也有研究顯示[10]，妊娠晚期使用抗抑郁劑后，約1／3的新生兒會出現(xiàn)輕重程度不等的NWSA，特別是合用其他藥物(如苯二氮艸卓類)時，出現(xiàn)的風(fēng)險會更高。Ryan[1]則認(rèn)為，NWSA對新生兒的影響是暫時的，尚缺乏長期影響的證據(jù)。從現(xiàn)有的研究來看，妊娠晚期服用抗抑郁劑可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)上述綜合征是肯定的，在臨床風(fēng)險評估中應(yīng)考慮在內(nèi)。

盡管已有了大量研究分析了抗抑郁劑治療妊娠期抑郁癥的安全性問題，但多是一些回顧性研究。樣本多來自處方數(shù)據(jù)庫、畸胎學(xué)服務(wù)、出生登記、先天性缺陷的人口記錄等，關(guān)于患者的實(shí)際用藥量、用藥時間、有無合并其他藥物、其他的軀體和精神狀況等資料卻知之甚少。所以，上述的許多研究結(jié)論還值得進(jìn)一步證實(shí)。

2.4 用法 研究[25]已發(fā)現(xiàn)，受妊娠期孕婦體內(nèi) CYP 2D6等肝臟藥物代謝酶含量及活性變化的影響，部分SSRIs(氟西汀、西酞普蘭等)需要增加劑量才能起到穩(wěn)定的治療效果，SNRIs在妊娠期應(yīng)用同樣也存在這一效應(yīng)。妊娠期這些藥物生物利用度的下降可能會導(dǎo)致藥物起效時間延長或治療失敗。在具體用法方面，Patil等[25]在回顧了大量針對歐美地區(qū)孕婦的相關(guān)研究后，給出了常見抗抑郁劑在妊娠期的推薦用法，具體見表1。

3 物理治療

3.1 ECT ECT 是 APA 推 薦的 方 法 之 一[4]。 Miller[26]回 顧 了50多年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受ECT的300多例妊娠期患者中，28例出現(xiàn)了短暫的良性胎兒心律失常、輕度陰道出血、腹痛等并發(fā)癥，僅有4例出現(xiàn)了早產(chǎn)。Gahr等[27]曾報道一例對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS)治療無效而接受ECT治療痊愈的患者。雖然已有了一些ECT療效和安全性的研究，但APA對其適應(yīng)癥有著嚴(yán)格的要求，僅在孕婦抑郁癥狀嚴(yán)重或有強(qiáng)烈的自殺傾向，且藥物等其他治療手段無效時才能應(yīng)用。之所以嚴(yán)格限制是因?yàn)樵羞^ECT導(dǎo)致胎盤早剝的報道[28]。

3.2 光照療法 光照療法也是國外關(guān)注較多的一種療法，Epperson等[29]將10名妊娠期抑郁癥患者隨機(jī)對半分為亮光組(7000勒克司)和暗光組(500勒克司)，每天接受60 min的光照治療，5周后，兩組間的療效沒有明顯差別，10周后，亮光組顯現(xiàn)出了更好的治療效果。Ryan等[1]認(rèn)為光照療法對于抑郁癥狀隨季節(jié)波動較大且不愿接受抗抑郁劑治療的患者比較有幫助，但對生活在日光照射較強(qiáng)的地區(qū)的患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。

表1 常見抗抑郁劑的推薦用法

3.3 rTMS rTMS是一種較新的治療方法，在治療抑郁癥方面已顯示出一定的優(yōu)勢，且具有無創(chuàng)、有效、安全等特點(diǎn)，也被嘗試用于妊娠期抑郁癥。研究[30-31]表明低頻rTMS對妊娠期抑郁癥治療效果較好，對患者及胎兒無明顯副作用。由于目前還缺少大樣本的隨機(jī)對照研究資料，在臨床推廣使用應(yīng)謹(jǐn)慎。

此外，國外也有生物反饋、音樂治療、部分睡眠剝奪、高密度負(fù)離子空氣等療法對妊娠期抑郁癥治療有效的文獻(xiàn)報道[32]。

4 中醫(yī)治療

目前，也有學(xué)者嘗試用中醫(yī)中藥進(jìn)行治療。呂敏等[33]對妊娠12周后的患者應(yīng)用逍遙散4周后發(fā)現(xiàn)患者的HAMD評分明顯降低，且未見明顯副反應(yīng)。Manber等[34]研究了針灸對妊娠期抑郁癥的療效，他們把61名孕11～28周的患者隨機(jī)分為主動針灸組、主動控制針灸組和按摩組3組，經(jīng)8周共12個階段(25～30 min／階段)的針灸治療后，兩個針灸組的HAMD評分均顯著低于按摩組。按摩療法也在妊娠期抑郁癥的治療中顯現(xiàn)出一定的療效。Field等[35]把84名孕18～24周的患者隨機(jī)分為按摩組、漸進(jìn)性肌肉放松組和標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)前護(hù)理組3組，按摩組每周接受兩次(每次20 min)按摩，按摩由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的、對患者有重要意義的患者家屬進(jìn)行。16周后，按摩組患者的癥狀明顯改善，且體內(nèi)的多巴胺和血清素水平高于對照組，皮質(zhì)醇和去甲腎上腺水平低于對照組。Field等[36]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，按摩治療合并IPT治療能起到更好的治療效果。盡管按摩療法已顯示出了治療效果，但關(guān)于該療法的標(biāo)準(zhǔn)化、適宜患者選擇等還有待進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語

妊娠期抑郁癥的治療是目前的一個醫(yī)學(xué)難題。治療的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)，早治療，一旦診斷確立，醫(yī)生需要在充分醫(yī)患溝通的基礎(chǔ)上選擇恰當(dāng)?shù)闹委煼桨浮０Y狀的嚴(yán)重程度和患者的選擇通常是決定治療方案的主要因素。盡管研究已發(fā)現(xiàn)各種治療手段均有利弊，但這些療法仍為妊娠期抑郁癥的治療提供了思路?？傮w來說，針對中度及中度以下的患者，應(yīng)首先考慮心理治療；針對中度以上的患者，應(yīng)及時考慮抗抑郁劑治療，必要時進(jìn)行ECT。除此之外，一些新的治療手段正逐漸受到關(guān)注，隨著相關(guān)研究的不斷發(fā)展，將會為妊娠期抑郁癥的治療提供更廣闊的思路。

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