紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合順鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床隨機(jī)對照研究

楊新杰 張卉 農(nóng)靖穎 王敬慧 李曦 張權(quán) 王群慧 高遠(yuǎn) 張樹才

紫杉醇是近十年來最有效的廣譜抗腫瘤藥物之一，治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）有效率為20%-42%。但由于其水溶性差，其聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇混合溶媒在體內(nèi)降解易引起過敏反應(yīng)并加重外周神經(jīng)毒性，臨床應(yīng)用受到極大的限制。目前國內(nèi)已經(jīng)有多篇文獻(xiàn)[1-3]報道紫杉醇脂質(zhì)體較傳統(tǒng)紫杉醇降低了藥物的毒副作用，提高了臨床耐受性，但有關(guān)紫杉醇脂質(zhì)體是否也能給晚期NSCLC患者帶來生存獲益的相關(guān)文獻(xiàn)卻報道甚少。為比較紫杉醇脂質(zhì)體（南京思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合順鉑（liposome paclitaxel plus cisplatin, LP）方案與紫杉醇注射液聯(lián)合順鉑方案（paclitaxel plus cisplatin, TP）一線治療晚期NSCLC的近期療效、遠(yuǎn)期生存及毒副反應(yīng)，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤內(nèi)科從2007年5月-2009年3月對100例NSCLC患者隨機(jī)給予LP或TP方案治療，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或組織學(xué)確診為NSCLC的IIIb期/IV期患者，既往未經(jīng)過放化治療，有符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶，年齡18歲以上，體能狀況評分 （performance status, PS）評分0分-2分，預(yù)計生存期＞3個月，肝腎功能、心電圖及血常規(guī)均未見明顯異常，無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期或哺乳期婦女，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移，無法控制的胸腔積液，存在其它腫瘤病史。采用隨機(jī)分組軟件開放式入組，預(yù)計入組例數(shù)每組不少于30例。最終入組LP組50例，包括男性34例，女性16例，年齡25歲-73歲，中位年齡53.2歲，IIIb期6例，IV期44例，PS 0分-1分45例，PS 2分5例，腺癌31例，鱗癌16例，腺鱗癌3例；TP組50例，包括男性32例，女性18例，年齡34歲-76歲，中位年齡55.2歲，IIIb期11例，IV期39例，PS 0分-1分44例，PS 2分6例，腺癌27例，鱗癌19例，腺鱗癌4例。兩組患者臨床資料相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

1.2 治療方案 LP組：紫杉醇脂質(zhì)體150 mg/m2，第1天，靜脈滴注3 h-4 h，順鉑75 mg/m2，第1、2天分2天靜脈滴注，21天一個周期；TP組：紫杉醇150 mg/m2，第1天，靜脈滴注3 h-4 h，順鉑75 mg/m2，第1、2天分2天靜脈滴注，21天一個周期。兩組化療前均給予預(yù)防性抗過敏藥物：LP組在使用紫杉醇脂質(zhì)體前30 min給予地塞米松5 mg靜注；TP組在使用紫杉醇前12 h、6 h分別給予地塞米松20 mg口服。兩組均在化療前30 min給予苯海拉明40 mg肌注，西咪替丁400 mg靜注；化療前后常規(guī)給予格拉司瓊3 mg靜注止吐治療?；熡盟幤陂g常規(guī)監(jiān)測血壓及心電。出現(xiàn)II度以上的血液毒性給予升血治療。每2個周期評價療效及不良反應(yīng)，化療最多不超過6個周期，觀察療效直至疾病進(jìn)展，隨訪生存情況。兩組患者治療周期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.988）。

1.3 評價標(biāo)準(zhǔn) 主要研究終點為無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS），次要研究終點為總生存（overallsurvival, OS）、客觀反應(yīng)率（response rate, RR）和毒副反應(yīng)。近期療效按照RECIST實體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete remission, CR）、部分緩解（partial remission,PR）、穩(wěn)定（stable disease, SD）和進(jìn)展（progressive disease, PD），CR+PR為有效。PFS指從化療開始至疾病進(jìn)展的時間；OS指從化療開始至死亡或末次隨訪時間。末次隨訪日期為2011年8月底，中位隨訪時間為20個月。毒副反應(yīng)按NCI-CTC 3.0抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為I級-V級。

表1 兩組患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of the patients

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。組間差異比較采用χ2檢驗、Fisher's精確檢驗法或秩和檢驗；生存資料分析采用Kaplan-Meier法，各因素比較采用Log-rank分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 見表2。100例患者均完成兩個周期以上化療，療效可評價。LP組50例，其中CR 0（0/50），PR 26%（13/50），RR 26%（13/50）；TP組50例，其中CR 0（0/50），PR 24%（12/50），RR 24%（12/50），兩組客觀反應(yīng)率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.890）。

2.2 毒副反應(yīng) 兩組主要毒副反應(yīng)均為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，其中血液學(xué)毒性主要為貧血、白細(xì)胞下降及血小板減少，但兩組的III度+IV度毒性反應(yīng)相比均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。非血液學(xué)毒性反應(yīng)中最常見為惡心嘔吐，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。LP組末梢神經(jīng)炎發(fā)生率低于TP組（8% vs 28%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.030）。兩組均無治療相關(guān)性死亡（表3）。

表2 LP組與TP組療效比較Tab 2 Response and survival to treatment between LP arm and TP arm

2.3 遠(yuǎn)期生存 100例患者均觀察至疾病進(jìn)展，其中9例患者失訪，其中LP組4例，TP組5例。LP組中位PFS為5.1個月，中位OS為9.0個月；TP組中位PFS為4.2個月，中位OS為9.3個月。兩組PFS（圖1A）及OS（圖1B）相比均無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.110, P=0.342）。

3 討論

紫杉醇是從紅豆杉的樹皮中提取和純化的具有紫杉烷環(huán)的化合物，是一種新型的抗腫瘤藥物。主要通過與細(xì)胞微管結(jié)合，抑制其解聚，阻斷細(xì)胞有絲分裂，從而抑制腫瘤生長。它是臨床治療NSCLC的主要藥物之一，單藥有效率達(dá)到21%-24%，與順鉑聯(lián)合有效率可達(dá)到42%[1-3]，是目前臨床NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)化療方案之一。但普通紫杉醇難溶于水，目前國內(nèi)外臨床應(yīng)用紫杉醇均是溶于聚氧乙基代與無水乙醇混合的復(fù)合溶媒中，而聚氧乙基代蓖麻油在體內(nèi)降解時釋放組胺導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)與末梢神經(jīng)毒性，這在很大程度上限制了紫杉醇的臨床應(yīng)用。

表3 LP組與TP組治療毒副反應(yīng)比較Tab 3 Toxic effects between LP arm and TP arm

圖1 LP組和TP組PFS（A）和OS（B）比較Fig 1 Kaplan-Meier estimates by treatment arm. Liposome paclitaxel plus cisplatin versus paclitaxel plus cisplatin. A: PFS; B: OS.

脂質(zhì)體是一種由磷脂構(gòu)成的類脂小球體，作為一種新型的藥物載體具有降低藥物毒性、改變藥物的動力性質(zhì)和組織分布、減少藥物的消除速度、延長藥物的作用時間等作用[4]。國外已有關(guān)于阿霉素脂質(zhì)體、順鉑脂質(zhì)體應(yīng)用于臨床的報道[5]。對于紫杉醇來說，脂質(zhì)體主要是提高藥物的水溶性，從而減輕毒副反應(yīng)特別是變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。

Straubinger等[4]報道紫杉醇脂質(zhì)體靜脈給藥最大耐受量可達(dá)200 mg/kg，而普通紫杉醇最大耐受量僅30 mg/kg，且紫杉醇脂質(zhì)體在動物體內(nèi)毒性明顯小于紫杉醇注射液。與普通紫杉醇相比，紫杉醇脂質(zhì)體在肝、脾、肺等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)較發(fā)達(dá)的臟器分布較多，并長時間保持在較高的濃度，在體內(nèi)提供了一個緩慢釋放藥物的儲存庫，從而降低了藥物的毒性[6]。目前國內(nèi)已有多項臨床研究[7-11]報道，在乳腺癌、NSCLC和小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤的治療中，紫杉醇脂質(zhì)體和普通紫杉醇在用藥劑量相同的情況下，臨床近期療效無明顯差異。但在呼吸困難、面部潮紅、皮疹、肌肉酸痛等方面，由于混合溶媒所造成的過敏反應(yīng)，紫杉醇脂質(zhì)體發(fā)生率明顯低于普通紫杉醇。但目前國內(nèi)關(guān)于紫杉醇脂質(zhì)體是否能對晚期NSCLC患者遠(yuǎn)期生存帶來獲益的相關(guān)報道尚少，故本研究在觀察紫杉醇脂質(zhì)體與普通紫杉醇近期療效的同時對所有患者進(jìn)行了PFS和OS的統(tǒng)計觀察，發(fā)現(xiàn)在相同劑量強(qiáng)度下LP組與TP組RR分別為26%和24%，兩組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，與國內(nèi)外多數(shù)報道[7-12]一致。兩組的PFS分別為5.1個月和4.2個月，OS分別為9.0個月和9.3個月，與目前多數(shù)晚期NSCLC一線治療方案研究結(jié)果[1-3,10]接近，且兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.110, P=0.342）。在血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝腎功能損害及脫發(fā)等方面兩組發(fā)生率接近（P＞0.05）。但在肌肉酸痛、末梢神經(jīng)毒性方面，LP組發(fā)生率明顯低于TP組（8% vs 28%），存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），這也與之前國內(nèi)多數(shù)報道結(jié)果相符[7-11]。分析原因可能為紫杉醇脂質(zhì)體在體內(nèi)的藥代動力學(xué)發(fā)生改變，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生率降低[6]。但本研究中兩組均未有過敏反應(yīng)發(fā)生，考慮原因一方面可能與研究例數(shù)有限有關(guān)；另一方面紫杉醇作為一線抗腫瘤藥物進(jìn)入臨床已經(jīng)多年，臨床醫(yī)生對該藥物的不良反應(yīng)認(rèn)識加深，臨床預(yù)防用藥經(jīng)驗不斷豐富，加之藥物生產(chǎn)廠家對藥物工藝的不斷改進(jìn)，降低了過敏反應(yīng)發(fā)生率。

本項臨床研究結(jié)果雖然未能顯示出在相同劑量強(qiáng)度下，紫杉醇脂質(zhì)體相比普通紫杉醇未能給患者帶來臨床獲益，但具有更高的安全性和臨床耐受性，也從一定程度上預(yù)示紫杉醇脂質(zhì)體可能具有更高的劑量強(qiáng)度應(yīng)用范圍。因此，能否通過提高劑量進(jìn)而提高療效，使患者更大程度獲益值得臨床進(jìn)一步研究。