氟比洛芬酯不同給藥方式行超前鎮(zhèn)痛對(duì)闌尾切除術(shù)后患者的影響

丁繼承，陶力中

（湖南省長(zhǎng)沙市第八醫(yī)院 麻醉科，長(zhǎng)沙 410000）

超前鎮(zhèn)痛是在傷害性刺激作用于機(jī)體之前采取措施，防止外周和中樞神經(jīng)的敏感化，達(dá)到減少或消除傷害性刺激引起疼痛的目的[1]，是目前急性疼痛治療領(lǐng)域一個(gè)新的研究方向。單純闌尾切除術(shù)在臨床上被認(rèn)為是小手術(shù)，但術(shù)后仍有疼痛，對(duì)痛閾低的患者尤為明顯，翻身下床疼痛加劇，影響患者術(shù)后康復(fù)。氟比洛芬酯是前列腺素酶抑制劑，是新一代甾體抗炎藥物，常規(guī)術(shù)后應(yīng)用能有效抑制中等程度的術(shù)后疼痛[2]。本實(shí)驗(yàn)主要研究使用氟比洛芬酯不同給藥方式行超前鎮(zhèn)痛對(duì)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果及血漿β-內(nèi)啡肽的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院倫理委員會(huì)授權(quán)。選擇80例硬膜外麻醉下行單純闌尾切除術(shù)患者，年齡20～47歲?；颊咝?、肺、肝、腎功能及血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)水平均在正常范圍。既往均無(wú)阿片類藥物應(yīng)用史、無(wú)酒精濫用史。80例患者隨機(jī)分為4組，每組20例。4組患者年齡、體重組間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著（均 P＞0.05） ，見(jiàn)表 1。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前30min肌肉注射苯巴比妥鈉100mg，阿托品0.5mg，進(jìn)入手術(shù)室開(kāi)放靜脈輸注林格液，常規(guī)監(jiān)測(cè)心率、血壓、脈搏血氧飽和度情況。行硬膜外穿刺一次性成功，注入2%鹽酸利多卡因3ml作為試驗(yàn)量，患者無(wú)明顯不適，分次推注0.75%羅哌卡因10ml，部分患者因術(shù)中緊張予以靜脈注射咪達(dá)唑侖2mg，視術(shù)中情況考慮是否追加局麻藥物。

1.3 鎮(zhèn)痛方法

A組（氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛組）患者手術(shù)切皮前15min經(jīng)靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），B組 （氟比洛芬酯術(shù)畢縫皮時(shí)給藥組）患者手術(shù)結(jié)束縫皮時(shí)經(jīng)靜脈給予氟比洛芬酯100mg（10ml），C組（氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛復(fù)合術(shù)畢縫皮時(shí)給藥組）患者手術(shù)切皮前15min和手術(shù)結(jié)束縫皮時(shí)分別經(jīng)靜脈給予氟比洛芬酯50mg（5+5ml），D組（對(duì)照組）患者手術(shù)切皮前15min經(jīng)靜脈注射等量生理鹽水（10ml）。4組患者術(shù)后均不進(jìn)行自控鎮(zhèn)痛。

1.4 疼痛評(píng)估

所有患者均采用 0～10級(jí)線性VAS在標(biāo)尺的兩端標(biāo)有從0～10的數(shù)字，數(shù)字越大表示疼痛強(qiáng)度越大。術(shù)前訪視患者時(shí)先向患者解釋，0代表無(wú)痛，1代表最輕微疼痛，10代表最嚴(yán)重疼痛，最后請(qǐng)患者在標(biāo)尺上標(biāo)記，以此了解4組患者術(shù)后的疼痛情況。

1.5 觀察指標(biāo)

記錄患者硬膜外用藥量、手術(shù)時(shí)間，分別記錄4 組患者術(shù)畢蘇醒后 0h（T1）、1h（T2）、4h（T3）、8h（T4）、12h（T5）和 24h（T6）的 VAS 評(píng)分。 分別于患者入室后、術(shù)畢、術(shù)后12和24h抽取外周靜脈血5ml，離心，采用放射免疫分析方法（試劑盒均購(gòu)自無(wú)錫華源生物技術(shù)有限公司）測(cè)定患者血漿β-內(nèi)啡肽濃度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料比較采用成組和配對(duì)t檢驗(yàn) ，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

各組患者均順利完成麻醉和手術(shù)，術(shù)中各組患者麻醉效果均滿意，未出現(xiàn)異常情況（如手術(shù)牽拉反應(yīng)等），未加入其他麻醉鎮(zhèn)痛輔助藥物。4組患者術(shù)中局麻藥總用量及手術(shù)時(shí)間方面均無(wú)顯著性差異（均 P＞0.05），見(jiàn)表 1。

表2示，4組患者術(shù)前血漿β-內(nèi)啡肽濃度均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。 B、D 組血漿β-內(nèi)啡肽濃度術(shù)后顯著升高（P＜0.01），術(shù)后 12h達(dá)高峰，顯著高于術(shù)前水平（P＜0.01），高于同時(shí)點(diǎn)A組水平（P＜0.01），術(shù)后 24h仍顯著高于術(shù)前水平 （P＜0.01），同時(shí)高于同時(shí)點(diǎn) A 組水平（P＜0.01）。 而A、C組在各時(shí)間點(diǎn)濃度變化不明顯，在術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均顯著低于 B、D組，且A、C組間無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

表3示，術(shù)后0、1、4h VAS評(píng)分A、C組均顯著低于 B、D組（均 P＜0.01），但 A 組與 C組間比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），且B組與D組間比較無(wú)顯著性差異 （P＞0.05）； 術(shù)后 8、12、24h 的 VAS評(píng)分4組間比較均無(wú)顯著性差異 （均P＞0.05）。

表 1 4組患者一般情況比較（x-±s）

表 2 患者圍手術(shù)期血漿β-內(nèi)啡肽水平變化（ng/L，x-±s）

表3 4組患者術(shù)后24 h內(nèi) VAS評(píng)分的比較（x-±s）

3 討論

超前鎮(zhèn)痛的概念由Crile在本世紀(jì)初通過(guò)臨床觀察提出，后經(jīng) Woolf及Wall重提并發(fā)展。Dahl等[3]指出超前鎮(zhèn)痛是在術(shù)前即對(duì)傷害性感受加以阻滯而達(dá)到術(shù)后鎮(zhèn)痛或減輕疼痛的目的。手術(shù)引起強(qiáng)烈刺激包括2個(gè)階段：切割切口引起的初始階段，受損組織炎性反應(yīng)；局部化學(xué)物質(zhì)及酶釋放引起的繼發(fā)階段，此階段延續(xù)至術(shù)后較長(zhǎng)時(shí)間。組織損傷一方面通過(guò)外周機(jī)制使傷感受器閾值降低產(chǎn)生周圍性致敏，另一方面刺激脊髓神經(jīng)元使其興奮性升高而致中樞致敏，手術(shù)中中樞致敏可導(dǎo)致術(shù)后疼痛的擴(kuò)散和延長(zhǎng)，通過(guò)對(duì)周圍性致敏及中樞致敏的抑制可達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的。

非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，降低外周和中樞前列腺素的產(chǎn)生，減弱有害刺激引起的外周和中樞的敏感化，使有害刺激引起的疼痛反應(yīng)減輕，但在起效前有潛伏期，且對(duì)血液中已產(chǎn)生的前列腺素樣物質(zhì)并無(wú)拮抗作用，這使其成為預(yù)先給藥的理想藥物。氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛作用主要是對(duì)環(huán)氧酶（COX）的抑制作用及繼發(fā)減少末梢前列腺素的生成，末梢前列腺素的釋放主要源自COX-1，因?yàn)镃OX-2在基因表達(dá)后成為合成前列腺素的主要酶需要 2～8h。有學(xué)者認(rèn)為，組織損傷前使用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥會(huì)抑制受損感受器官的過(guò)敏化，從而有可能減少對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激[4]?；诖死碚摶A(chǔ)，在手術(shù)開(kāi)始前使用氟比洛芬酯，目的是讓藥物能有足夠的作用時(shí)間被前列腺素合成細(xì)胞 （如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）攝取，在創(chuàng)傷出現(xiàn)前即阻斷前列腺素的合成，起到所謂的超前鎮(zhèn)痛作用[5]。

氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體，可溶于大豆油中利用特殊工藝制成脂微球 （lipo micro sp heres，LM）制劑，用于靜脈注射。脂微球是一種以脂肪油為軟基質(zhì)被磷脂膜包封的微粒體分散系，其中平均粒徑200nm乳粒被稱為脂質(zhì)微球，LM在組織分布上與脂質(zhì)體相似，可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位，改變了藥物的體內(nèi)分布，使藥物具有了靶向性，可以靶向聚集在手術(shù)切口及炎癥部位[6]，隨后被前列腺素（PG）合成細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞攝取，抑制 PG的生物合成。因?yàn)榫哂猩鲜鎏攸c(diǎn) ，氟比洛芬酯可以靜脈給藥，在手術(shù)前應(yīng)用方便可行，胃腸外給藥避免了對(duì)胃腸粘膜的直接刺激，術(shù)前用藥更加安全。健康受試者給藥50mg，5～10min后血藥濃度即達(dá)峰值，給藥量在10～80mg之間時(shí)，血藥濃度成線性上升。且給藥100mg與給藥50mg相比鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[7]。所以本研究采用了術(shù)前15min靜脈給藥100mg的模式。使得術(shù)前就能達(dá)到有效血藥濃度，同時(shí)不會(huì)因?yàn)榭诜鴰?lái)不良反應(yīng)。

β-內(nèi)啡肽為內(nèi)源性阿片肽之一，來(lái)源于丘腦弓狀核前阿黑皮素原，經(jīng)下丘腦垂體門脈系統(tǒng)進(jìn)入血液，中樞外胰腺、胃腸道系統(tǒng)也可產(chǎn)生β-內(nèi)啡肽，血中β-內(nèi)啡肽主要來(lái)源于垂體。在突發(fā)性創(chuàng)傷、疼痛等應(yīng)激情況下，血漿中β-內(nèi)啡肽濃度升高[8]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示,血漿β-內(nèi)啡肽濃度在B、D組術(shù)后明顯升高，術(shù)后12、24h仍處于較高水平。而A、C組血漿β-內(nèi)啡肽濃度在圍手術(shù)期的水平波動(dòng)并不明顯 ，這可能與氟比洛芬酯行超前鎮(zhèn)痛防止中樞敏感化、增強(qiáng)術(shù)后鎮(zhèn)痛及減少由于疼痛引起的內(nèi)源性β-內(nèi)啡肽釋放有關(guān)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)，A、C組術(shù)后在 0、1、4h各點(diǎn)的VAS評(píng)分均顯著小于B、D組 （均 P＜0.01），這說(shuō)明氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用于單純闌尾炎切除術(shù)患者是有效的，這與其他作者的報(bào)道一致[9，10]。但是術(shù)后8、12、24hVAS評(píng)分4組間比較均無(wú)顯著性差異（均P＞0.05），可能由于超前鎮(zhèn)痛藥物持續(xù)作用不能覆蓋整個(gè)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，在手術(shù)后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)再追加藥物效果可能會(huì)更充分。值得一提的是，我們發(fā)現(xiàn)將100mg氟比洛芬酯均分為手術(shù)切皮前15min和手術(shù)結(jié)束縫皮時(shí)2次給藥達(dá)到與手術(shù)切皮前15min一次給藥相同的鎮(zhèn)痛效果，而且患者對(duì)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果滿意度無(wú)明顯區(qū)別。相比之下，一次性給藥更簡(jiǎn)便。雖然氟比洛芬酯超前鎮(zhèn)痛給藥具有明顯且高效的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，但其療效僅維持8～12h，鎮(zhèn)痛作用不能覆蓋整個(gè)手術(shù)后的鎮(zhèn)痛時(shí)間，在術(shù)后相應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)務(wù)必及時(shí)追加適當(dāng)鎮(zhèn)痛藥物滿足患者鎮(zhèn)痛的需求。

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