老年前列腺癌診治的若干進(jìn)展

祝宇

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院泌尿科 上海 200025）

前列腺癌多發(fā)于50歲以上的男性，并且隨著年齡的增加其發(fā)病率升高，是一個(gè)日益嚴(yán)重威脅老年男性健康的常見(jiàn)腫瘤之一。在美國(guó)，其發(fā)病率居男性惡性腫瘤的首位，占全部男性惡性腫瘤的28%，死亡率僅次于肺癌。2010年美國(guó)估計(jì)有217 730例新發(fā)前列腺癌病例，32 050例死于前列腺癌，占所有腫瘤死亡者的11%[1]。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率具有明顯的種族差異，在我國(guó)，其發(fā)病率和死亡率遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家[2]。近年來(lái)，隨著生活條件的改善和人口的老齡化趨勢(shì)，前列腺癌的發(fā)病率在我國(guó)呈快速上升趨勢(shì)。目前，上海地區(qū)的前列腺癌發(fā)病率已超過(guò)膀胱癌，成為泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[2]。

1 前列腺癌發(fā)病原因

前列腺癌的病因很復(fù)雜，遺傳因素?zé)o疑是影響前列腺癌發(fā)病的主要因素之一。有前列腺癌陽(yáng)性家族史者，其發(fā)生前列腺癌的相對(duì)危險(xiǎn)性增大，前列腺癌的確診年齡也大為提前。研究發(fā)現(xiàn)，地理環(huán)境和飲食習(xí)慣等因素的改變會(huì)影響前列腺癌的發(fā)生。高熱量、高脂肪飲食以及由飲食導(dǎo)致的肥胖（食源性肥胖）與前列腺癌的發(fā)生存在一定的關(guān)系。維生素E、硒、木脂素類、異黃酮的低攝入，前列腺炎癥性疾病、高水平的內(nèi)源性類固醇激素被認(rèn)為是前列腺癌的危險(xiǎn)因素。陽(yáng)光暴露可能是前列腺癌的保護(hù)因子，而綠茶的飲用則為前列腺癌的預(yù)防因子，降低動(dòng)物脂肪的攝入，增加水果、谷類、蔬菜、紅酒的攝入量會(huì)降低前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2 前列腺癌診斷

早期前列腺癌通常沒(méi)有癥狀，多數(shù)患者是通過(guò)體檢篩查發(fā)現(xiàn)腫瘤。目前，經(jīng)直腸指檢、血清前列腺特異性抗原（PSA）的檢測(cè)、經(jīng)直腸超聲檢查是診斷前列腺癌的3大主要手段。直腸指檢是發(fā)現(xiàn)診斷前列腺癌最有幫助的第一線檢查，但對(duì)于小于0.5 cm的小結(jié)節(jié)敏感性不高，部分患者難以觸及。血清PSA是檢測(cè)前列腺癌診斷最有價(jià)值的臨床指標(biāo)，但PSA為前列腺組織特異性，并非前列腺癌組織特異性，其水平升高可由良性前列腺增生癥、前列腺炎等引起，并受諸多外界因素的影響。研究發(fā)現(xiàn)，因PSA水平升高行前列腺穿刺活組織檢查的陽(yáng)性率＜30%，單純以PSA作為前列腺癌檢測(cè)的指標(biāo)可導(dǎo)致很多不必要的前列腺穿刺活組織檢查。由此衍生出游離PSA、游離PSA與總PSA比值、PSA密度、PSA速率、PSA倍增時(shí)間、PSA的前體等多種指標(biāo)作為患者血清PSA值升高時(shí)是否行前列腺穿刺活組織檢查的參考。近年來(lái)，一系列新標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)從某種程度上解決了這一問(wèn)題。新型前列腺癌抗原3（PCA3）是一種前列腺癌組織中過(guò)表達(dá)的非編碼RNA，該基因特異性表達(dá)于前列腺癌細(xì)胞，在正常前列腺及增生前列腺細(xì)胞中不表達(dá)或僅少量表達(dá)，在其他腫瘤組織中也不表達(dá)。PCA3可在按摩前列腺后的尿液中檢測(cè)到，前列腺穿刺陽(yáng)性患者的PCA3表達(dá)量高于陰性患者，并且其表達(dá)量不受前列腺體積和前列腺炎的影響。聯(lián)合檢測(cè)尿中PCA3和TMPRSS2-ERG融合基因、PCA3結(jié)合磁共振光譜成像和PCA3結(jié)合動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振檢查可提高前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率。

直腸超聲檢查已成為臨床診斷前列腺癌的有效方法。但部分前列腺癌與前列腺增生有相似的聲像圖表現(xiàn)，臨床上在直腸指檢、血清PSA和直腸超聲檢查的基礎(chǔ)上，應(yīng)用超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢以增加前列腺癌的檢出率。對(duì)于首次前列腺活檢，最少穿刺點(diǎn)數(shù)應(yīng)為10點(diǎn)，最大穿刺點(diǎn)數(shù)不超過(guò)18點(diǎn)，對(duì)前列腺穿刺陰性，臨床又不能排除前列腺癌的患者，可在首次穿刺后3~6月重復(fù)穿刺。重復(fù)穿刺的適應(yīng)證為：首次穿刺陰性，但血清PSA持續(xù)大于10 ng/μl，或PSA進(jìn)行性升高；血清PSA在4~10 ng/μl，游離PSA與總PSA比值或PSA密度值異常、直腸指檢或直腸超聲有異常發(fā)現(xiàn)；對(duì)首次發(fā)現(xiàn)高級(jí)別前列腺上皮內(nèi)瘤、不典型小腺體增生也需行重復(fù)穿刺。前列腺穿刺可經(jīng)會(huì)陰途徑和經(jīng)直腸途徑進(jìn)行，對(duì)首次穿刺陰性的患者，采用飽和穿刺活檢檢出的前列腺癌比例較高。近年來(lái)的研究提示：磁共振引導(dǎo)下的前列腺穿刺活檢可減少活檢的盲目性，并且可穿刺到更多的腫瘤組織；而前列腺實(shí)時(shí)組織彈性成像能顯著提高穿刺陽(yáng)性針數(shù)的比例；前列腺穿刺的新輔助技術(shù)—Navigo系統(tǒng)和C-TRUS/ANNA系統(tǒng)可提高活檢的精確性，而PCA3、前列腺健康指數(shù)和PSA同源異構(gòu)體p2PSA可用于預(yù)測(cè)前列腺重復(fù)穿刺的結(jié)果。

3 前列腺癌治療

前列腺癌的治療方法很多，包括主動(dòng)監(jiān)測(cè)（觀察等待）、前列腺癌根治術(shù)、近距離照射治療（放射性粒子植入）、體外放射治療、內(nèi)分泌治療、化療、冷凍治療、高能聚焦超聲等局部治療方法，以及骨轉(zhuǎn)移治療、疼痛治療等。臨床上須根據(jù)患者年齡、全身情況、腫瘤的分期、分級(jí)等選擇不同的治療方法和方案。

與其他惡性腫瘤相比，前列腺癌是一種發(fā)展緩慢的疾病。臨床上根據(jù)患者的血清PSA值、腫瘤的Gleason評(píng)分以及臨床分期，將前列腺癌分為低危、中危、高危3類。主動(dòng)監(jiān)測(cè)（觀察等待）治療是指嚴(yán)密監(jiān)測(cè)前列腺癌的進(jìn)程，定期隨訪觀察患者，在出現(xiàn)疾病進(jìn)展或臨床癥狀明顯時(shí)給予相應(yīng)治療，主要適用于低危前列腺癌患者以及晚期患者中強(qiáng)烈要求避免治療帶來(lái)的不良反應(yīng)者，患者每1~3個(gè)月隨診一次，隨訪項(xiàng)目包括直腸指檢、血清PSA、患者的臨床癥狀和B超、磁共振等影像學(xué)檢查。荷蘭學(xué)者Bul等分析ERSPC研究中345例接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)并隨訪12年的低危與中危前列腺癌患者后發(fā)現(xiàn)，患者的疾病特異性生存率達(dá)到99%和95%，提示中、低危前列腺癌患者接受主動(dòng)監(jiān)測(cè)治療的轉(zhuǎn)歸良好。PIVOT研究顯示，與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，根治手術(shù)并沒(méi)有顯著降低低危前列腺癌患者的總死亡率和腫瘤特異性死亡率。而SPCGS4研究提示，與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比較，根治手術(shù)能夠降低局限性前列腺癌患者的總死亡率和腫瘤特異性死亡率，但患者面臨較多的手術(shù)并發(fā)癥影響（ED、排尿問(wèn)題、抑郁焦慮等）。因此，在低危前列腺癌患者中，與主動(dòng)監(jiān)測(cè)相比，根治性手術(shù)似乎并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)；而對(duì)于篩查中發(fā)現(xiàn)的中低危前列腺癌患者，選擇密切觀察等待還是根治性手術(shù)治療，目前仍無(wú)定論。

前列腺癌根治術(shù)主要用于可能治愈的前列腺癌患者，即腫瘤應(yīng)局限于前列腺、尚未穿透包膜、尚未發(fā)現(xiàn)區(qū)域淋巴轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)適應(yīng)癥不僅要考慮腫瘤的臨床分期，還要考慮患者的健康狀況和患者的預(yù)期壽命（一般要求預(yù)期壽命大于10年者），70歲后伴隨年齡的增加，手術(shù)并發(fā)癥和死亡率亦會(huì)相應(yīng)增加。手術(shù)方式包括傳統(tǒng)的經(jīng)會(huì)陰、經(jīng)恥骨后（逆行法、順行法）開(kāi)放根治性前列腺切除術(shù)，以及近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)，機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)。近年來(lái)的研究顯示，可采用原位熒光技術(shù)，術(shù)中顯示腫瘤、組織切緣與盆腔淋巴結(jié)，以減少組織切緣陽(yáng)性率、減少術(shù)后復(fù)發(fā)，同時(shí)有助于淋巴結(jié)清掃。對(duì)于在行根治性前列腺切除術(shù)中發(fā)現(xiàn)精囊侵犯的患者，術(shù)后內(nèi)分泌治療聯(lián)合放療可最大限度地控制患者的術(shù)后生化復(fù)發(fā)率，但對(duì)根治性前列腺切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者，補(bǔ)救性放射治療并不能降低患者生化復(fù)發(fā)的可能性。

放療是前列腺癌的根治性治療手段之一，適合于臨床T1-4、N0-1、M0期前列腺癌的治療。放療和手術(shù)都是T1-T2期前列腺癌的重要治療手段，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療是局部晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，放療是晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的姑息治療手段。放療包括外照射和近距離照射，外照射包括常規(guī)照射、三維適形放療和調(diào)強(qiáng)適形放療等。近距離照射適用于預(yù)后良好的局限早期前列腺癌治療，有研究提示，近距離放療對(duì)低危前列腺癌的生化復(fù)發(fā)控制療效最佳。在前列腺癌根治術(shù)后，若病理提示為T3-T4期、腫瘤侵犯精囊、切緣陽(yáng)性和患者術(shù)后PSA持續(xù)升高，可通過(guò)放療控制疾病進(jìn)展。

前列腺癌內(nèi)分泌治療的內(nèi)容主要包括：去勢(shì)、全雄阻斷治療、間歇性內(nèi)分泌治療、雄激素撤退綜合征、根治術(shù)前新輔助治療、輔助內(nèi)分泌治療、二線內(nèi)分泌治療、即刻治療或延遲治療、持續(xù)性雄激素抑制、非甾體類抗雄激素藥物的單一治療。內(nèi)分泌治療已應(yīng)用于各期前列腺癌，作為單一、輔助及新輔助治療方法，是目前前列腺癌治療領(lǐng)域中研究最多、但結(jié)論最不統(tǒng)一的部分。研究顯示，前列腺根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療與陽(yáng)性手術(shù)切緣率的降低相關(guān)，新輔助內(nèi)分泌治療后，Gleason評(píng)分仍然是前列腺根治術(shù)后全身復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素；對(duì)于前列腺癌根治術(shù)或外照射放療后生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，間歇性雄激素剝奪治療開(kāi)始后的首個(gè)無(wú)治療間期短以及Gleason評(píng)分高與癌癥特異性生存更差顯著相關(guān)；前列腺癌根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌，即使在考慮合并疾病的狀態(tài)下（心血管疾病、腦血管疾病、充血性心衰、周圍血管疾病和/或既往心肌梗塞），對(duì)總生存期也無(wú)負(fù)面影響。間歇性內(nèi)分泌治療可提高患者治療間歇期的生活質(zhì)量、減少治療費(fèi)用，但對(duì)疾病進(jìn)展和生存時(shí)間無(wú)明顯影響。

內(nèi)分泌治療對(duì)于初期前列腺癌患者而言，療效明顯，但經(jīng)過(guò)18~24個(gè)月后，多數(shù)患者會(huì)進(jìn)展為雄激素非依賴性前列腺癌，而在經(jīng)過(guò)二線激素治療后無(wú)效或治療過(guò)程中病變繼續(xù)進(jìn)展的前列腺癌稱為激素難治性前列腺癌。多西他賽聯(lián)合潑尼松是治療激素難治性前列腺癌的一線治療方案，盡管卡巴他賽于2010年獲得FDA批準(zhǔn)上市，但目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。以細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路、腫瘤新生血管、增殖、凋亡和免疫調(diào)節(jié)為靶點(diǎn)的治療新藥正逐漸步入臨床，包括抗腫瘤新生血管抑制劑沙利度胺、貝伐單抗、酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼；以人表皮生長(zhǎng)因子受體為靶點(diǎn)的吉非替尼；內(nèi)皮素受體拮抗劑阿曲生坦；抗原負(fù)載的自體樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗Sipuleucel-T；CYP17抑制劑阿比特龍等。隨著對(duì)上述藥物臨床療效研究的不斷深入，激素難治性前列腺癌的治療有望獲得可喜的治療前景。

[1] Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, 2010[J]. CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): 277-300.

[2] 孫穎浩. 前列腺癌診治進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)學(xué), 2011, 34(7): 487-488.