老年2型糖尿病發(fā)病機(jī)制與診治的新進(jìn)展

盧維晟 潘志紅

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院 上海 200092）

中國(guó)是一個(gè)已經(jīng)逐漸步入人口老齡化的國(guó)家，老年慢性疾病的防治不僅關(guān)系到老年人的健康狀態(tài)，也會(huì)直接影響國(guó)家的整體發(fā)展。高血壓、糖尿病和血脂紊亂是導(dǎo)致冠心病和卒中的主要危險(xiǎn)因素，也是我國(guó)老年人最常見的慢性疾病，而老年人糖尿病以2型為主。本文主要探討總結(jié)老年患者2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)、流行病學(xué)特征、血糖控制目標(biāo)以及診治進(jìn)展。

1 病理生理學(xué)機(jī)制演變

2型糖尿病（T2DM）的病理生理機(jī)制最初為肝糖生成增加、肌肉葡萄糖攝取減少引發(fā)的胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能受損。而近期研究有新的觀點(diǎn)，認(rèn)為除了這3個(gè)方面外，還有更多的組織器官參與了糖尿病的病理生理過程[1]。DeFronzo教授所參與的研究顯示：不協(xié)調(diào)因素主要包括：①脂代謝紊亂 即脂肪組織存在胰島素抵抗，使脂肪細(xì)胞的脂解作用增強(qiáng)，游離脂肪酸（FFA）釋放入血增多，F(xiàn)FA增加在2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中居于核心地位，它能夠引起β細(xì)胞胰島素分泌缺陷，增加肝糖輸出，減少肌肉組織對(duì)葡萄糖的攝取。②腸促胰素（GLP-1）作用減弱 特別是糖耐量異常（IGT）及T2DM患者餐后，GLP-1分泌減少，糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)水平升高，使得GLP-1類似物應(yīng)運(yùn)而生[2]。③胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基礎(chǔ)胰高血糖素水平增高，會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)肝糖輸出增加，腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收增加，腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收與鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)有關(guān)，而2型糖尿病患者的SGLT2增加，葡萄糖重吸收增加。④中樞神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙 由于下丘腦在調(diào)節(jié)能量攝入和飲食行為中發(fā)揮著重要作用，下丘腦對(duì)血糖的調(diào)控紊亂最終導(dǎo)致T2DM。研究顯示，與身材較瘦的人比較，肥胖者攝入葡萄糖后下丘腦室旁核和腹正中核的抑制顯著減弱，并且達(dá)到最大抑制的時(shí)間明顯延遲。 DeFronzo教授認(rèn)為這些影響2型糖尿病高血糖形成的因素都參與了糖尿病生理病理的復(fù)雜過程，通過進(jìn)一步了解2型糖尿病病理生理的機(jī)制，可為臨床用藥帶來新的依據(jù)。

2 老年糖尿病流行病學(xué)特征

老年糖尿病流行病學(xué)特征是發(fā)病率高、患病率高。報(bào)告顯示，≥60歲的老年人群中糖尿病檢出率高達(dá)20.4%，遠(yuǎn)高于40～59歲（11.5%）和20～39歲（3.2%）[3]。在新發(fā)的糖尿病人群中，按年齡分層比較，仍是高齡組發(fā)病比例高，并有隨年齡增長(zhǎng)而升高的趨勢(shì)[4]。老年糖尿病患者約占糖尿病總?cè)藬?shù)的55.0%以上[5]。除糖尿病所致大血管和/或微血管病變對(duì)組織臟器的損傷外，幾乎95.0%以上的2型糖尿病會(huì)合并其他代謝異常以及與心腦血管危險(xiǎn)因素相關(guān)的疾病[6]， 其中，以高血壓、血脂紊亂最為多見。由此導(dǎo)致需要同時(shí)服用多種藥物，而藥物的不良反應(yīng)也易產(chǎn)生多臟器功能損害。在中國(guó)，老年糖尿病患者治療水平差異度大，不同醫(yī)療水平可導(dǎo)致優(yōu)化保健患者群體糖尿病的控制水平（50.6%的患者糖化血紅蛋白＜6.5%）遠(yuǎn)高于同城市的社區(qū)患者群（24.6%的患者糖化血紅蛋白＜6.5%）[7,8]。已有研究顯示，糖尿病患者藥物治療依從性良好者僅占29.0%，與糖尿病知識(shí)認(rèn)知程度差、年齡大、藥物治療方案復(fù)雜（服藥種類、次數(shù)多）、經(jīng)濟(jì)收入低有關(guān)[9]。糖尿病及相關(guān)多代謝異常疾病大都具有緩慢發(fā)病、伴隨終身、可治而不愈的性質(zhì)，也常伴有遺傳背景。由于每個(gè)糖尿病患者所處的疾病狀態(tài)、伴存的其他病癥、治療的需求、自我管理的能力和條件相差很大，個(gè)性化的選擇治療目標(biāo)非常必要。選擇之前，應(yīng)該對(duì)患者的糖調(diào)節(jié)水平（胰島β細(xì)胞功能）及伴發(fā)疾病、臟器功能作整體評(píng)估。然而，受醫(yī)生專業(yè)化水平等因素的影響，即使在?？崎T診，也僅有50.0%的患者能得到整體評(píng)估[6]。治療糖尿病不僅僅是控制血糖，亦應(yīng)控制所伴存的全部影響心腦血管病變的危險(xiǎn)因素。此理念不僅要告訴患者，更重要的是需要醫(yī)生去協(xié)助落實(shí)。早檢查、早診斷、早治療對(duì)患者改善預(yù)后有決定性的意義。無論診斷糖尿病在哪個(gè)年齡段，越早期自身糖調(diào)節(jié)水平越好，血糖控制越容易，可不用胰島素或胰島素促分泌劑治療發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)也不大。要避免延遲開始治療的時(shí)間，讓患者失去及時(shí)保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的機(jī)會(huì)。

3 老年糖尿病患者血糖控制目標(biāo)

多數(shù)指南并未單獨(dú)設(shè)定老年糖尿病患者（＞65歲）的血糖控制目標(biāo)，這是因?yàn)槔夏昊颊叩纳眢w健康狀況、臟器功能、認(rèn)知功能以及預(yù)期壽命差異較大，不能一概而論；同時(shí)也缺乏相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)制定個(gè)體化治療目標(biāo)。但國(guó)內(nèi)專家的共識(shí)認(rèn)為應(yīng)該就此特殊人群制定血糖控制目標(biāo)，參考國(guó)外文獻(xiàn)，建議血糖控制目標(biāo)為：若患者臟器功能和認(rèn)知能力良好、預(yù)期生存期＞15年，應(yīng)嚴(yán)格控制HbAlc＜7.0%[10,11]；若患者合并其他疾病、預(yù)期生存期5～15年，可適當(dāng)放寬HbAlc＜8.0%[10,11]；若患者既往有嚴(yán)重低血糖史、合并其他嚴(yán)重疾病、預(yù)計(jì)生存期＜5年，美國(guó)退伍軍人事務(wù)局推薦控制目標(biāo)可放寬到HbAlc＜9.0%[10,12,13]。HbAlc較高者應(yīng)避免發(fā)生高血糖癥狀、急性代謝紊亂和感染。對(duì)老年尤其高齡（＞80歲）患者的血糖控制目標(biāo)總體放寬主要原因是，老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，甚至低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間則往往因錯(cuò)過搶救時(shí)機(jī)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡。而且老年人多伴有心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中。即使是輕微的低血糖也可能導(dǎo)致患者摔傷、骨折等意外傷害的機(jī)會(huì)增加。老年患者的預(yù)期壽命也很重要，嚴(yán)格的強(qiáng)化治療會(huì)使生活質(zhì)量下降、心理壓力明顯增大，如果預(yù)期生存期＜5年，則獲益/風(fēng)險(xiǎn)比明顯下降[10,11]。因此，對(duì)老年糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)放寬程度應(yīng)因人而異，治療措施應(yīng)簡(jiǎn)單易行，控制高血糖藥物選擇還需充分考慮患者臟器功能的減退程度。對(duì)已有冠心病或冠心病高危因素的患者，推薦HbAlc≤7.5%，因?yàn)樗麄儼l(fā)生或再次發(fā)生冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，低血糖風(fēng)險(xiǎn)較高，目前還沒有足夠的證據(jù)證明HbAlc控制在7.0%以下對(duì)大血管的益處。大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如ACCORD、VADT和ADVANCE的結(jié)果表明，強(qiáng)化降糖5年內(nèi)并未發(fā)生大血管受益，ACCORD甚至顯示了總死亡風(fēng)險(xiǎn)反而有所增加[14,15]。分析ACCORD的研究資料發(fā)現(xiàn)對(duì)病情較重的入組患者（平均年齡62歲，病程10年，伴冠心病者占35.0%）進(jìn)行強(qiáng)化降糖，可能是主要原因之一[14]。對(duì)這些年齡大、病程長(zhǎng)、并發(fā)癥和伴發(fā)疾病多的患者嚴(yán)格控制血糖，若發(fā)生低血糖可能誘發(fā)冠脈事件，增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。ACCORD中3或4種降糖藥物同時(shí)應(yīng)用力求快速達(dá)到控制目標(biāo)（HbAlc＜6.0%），明顯增加了低血糖的發(fā)生率和總死亡率。ADVANCE和ACCORD不同，其血糖控制力求平穩(wěn)，低血糖發(fā)生率較低，效果也更好，至少?zèng)]有增加冠脈事件和死亡率。另外，雖然對(duì)病情較輕的患者進(jìn)行早期強(qiáng)化降糖治療大血管受益較多，但即使是新診斷的糖尿病人群，能夠觀察到降糖對(duì)大血管的保護(hù)作用也需要10年以上[16,17]。對(duì)伴冠心病或冠脈事件極高危患者的血糖控制目標(biāo)要適當(dāng)放寬，治療過程中要避免血糖下降速度過快和發(fā)生低血糖；并且這類患者多同時(shí)服用其他干預(yù)冠心病危險(xiǎn)因素的藥物，應(yīng)慎重選擇降糖藥物，注意藥物的禁忌證和藥物間的互相作用。

4 降糖治療方案的選擇

4.1 基礎(chǔ)治療

老年糖尿病患者生活方式的管理非常重要，糖尿病教育仍是整體治療的基礎(chǔ)，社會(huì)因素也是決定血糖控制目標(biāo)的重要問題。調(diào)查表明，醫(yī)療保障較差的患者，治療的依從性、血糖的自我管理能力和血糖的控制水平明顯下降。但是，該人群的總花銷并不比平均水平低，這主要是因?yàn)楹鲆曁悄虿〉闹委煂?dǎo)致血糖過低或過高，引起相關(guān)疾病發(fā)生而入院診治。在我國(guó)，很多老年糖尿病患者由于經(jīng)濟(jì)、教育及醫(yī)療條件等原因，對(duì)糖尿病的危險(xiǎn)性認(rèn)識(shí)不夠、治療依從性差，這類患者的血糖控制目標(biāo)應(yīng)依據(jù)患者的病情綜合進(jìn)行考慮，適當(dāng)放寬，盡量避免因嚴(yán)重的低血糖或高血糖發(fā)生，加重患者的病情和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？傊?，老年糖尿病患者的血糖控制目標(biāo)要因人而異，制定個(gè)體化的降糖策略，達(dá)到安全平穩(wěn)的降糖目標(biāo)。同時(shí)必須強(qiáng)調(diào)血糖以外的冠心病危險(xiǎn)因素如血壓、血脂、體重以及凝血功能等干預(yù)。戒煙及生活方式干預(yù)對(duì)預(yù)防、延緩或減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生同樣重要[18]。

4.2 降糖藥的選擇和基于糖尿病病理生理基礎(chǔ)的多種藥物聯(lián)合治療

二甲雙胍、糖苷酶抑制劑和二肽酶抑制劑均是老年糖尿病降糖治療的首選藥物，無年齡限制。以往有學(xué)者提出的“二甲雙胍有腎損害”是沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的。腎臟清除二甲雙胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍[19]，除非腎功能嚴(yán)重受損，否則二甲雙胍在體內(nèi)的代謝不會(huì)受到很大影響。國(guó)內(nèi)一回顧性研究分析了243例老年患者（平均年齡79歲）應(yīng)用二甲雙胍的治療情況[20]，二甲雙胍用藥時(shí)間為3個(gè)月～21年，98.0%的患者每日用藥劑量在750～1 500 mg。未見因單用二甲雙胍引起腎功能損害和乳酸中毒的病例。二甲雙胍和糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，多數(shù)老年患者可以耐受，提倡逐漸增加劑量的用藥方法（2～3 d增加1個(gè)劑量）。近期有報(bào)道對(duì)飲食干預(yù)控制不佳的傾倒綜合征患者采用糖苷酶抑制劑治療有效[21]，初始劑量為25 mg/次頓服，逐漸增加至常用劑量，餐后血糖平穩(wěn)。臨床已有服用糖苷酶抑制劑誘發(fā)急性胰腺炎發(fā)作的病例報(bào)道，對(duì)有胰腺炎病史者，須慎用糖苷酶抑制劑。二肽酶抑制劑（磷酸西格列?。┦切陆鲜械慕堤撬?，現(xiàn)有的臨床觀察未見到該藥明顯的不良反應(yīng)，其安全性好，在老年患者或聯(lián)合二甲雙胍和格列酮類藥物治療的相關(guān)研究中也顯示了有效性和良好的安全性[22-24]。這些藥物的降血糖力度不如胰島素促泌劑，但其特點(diǎn)是幾乎不會(huì)引起低血糖。雖然不少老年糖尿病患者在服用格列酮類降血糖藥時(shí)獲益匪淺，但因其潛在的對(duì)心功能的影響，安全性總是受到質(zhì)疑，故不作為老年糖尿病患者的常規(guī)用藥。隨著糖尿病的進(jìn)展，需要增加胰島素促分泌藥物，包括磺脲類和格列奈類藥物。老年人首選控釋（如格列吡嗪控釋片）和緩釋劑型（如格列奇特緩釋片）更安全，存在的問題是要注意防止低血糖的發(fā)生，注意用藥劑量由小到大、教會(huì)患者注意調(diào)整飲食量、運(yùn)動(dòng)量和藥量三者的平衡。

老年患者T2DM以胰島素抵抗及β細(xì)胞功能缺陷為特征，其自然病程為糖耐量正常、糖耐量受損(IGT)和(或)空腹血糖受損(IFG)、糖尿病，最終導(dǎo)致多種并發(fā)癥。β細(xì)胞功能在病程中逐漸衰退，但初始衰退遠(yuǎn)早于預(yù)期。有研究發(fā)現(xiàn)，處于IGT階段的患者，β細(xì)胞功能喪失已高達(dá)80.0%。UKPDS研究隨訪6年后發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有治療（包括胰島素、格列本脲、二甲雙胍等單藥治療）未能改變T2DM的自然病程。2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的ADOPT研究顯示，羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲單藥治療5年累計(jì)失敗率分別為15.0%、21.0%和34.0%?，F(xiàn)行T2DM治療策略對(duì)血糖控制的總體效果不甚理想，分析老年人T2DM血糖控制不理想的原因有：現(xiàn)行方案保守，遵循“階梯式”原則，血糖長(zhǎng)期控制不佳，當(dāng)患者不得不使用胰島素治療時(shí)，β細(xì)胞功能已嚴(yán)重衰退，未實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，缺乏可阻斷β細(xì)胞功能衰竭的新藥；將胰島素治療作為最終手段，忽視早期胰島素治療可使患者盡快達(dá)到良好的血糖控制、消除葡萄糖毒性的作用，部分恢復(fù)早時(shí)相胰島素分泌，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，并延緩并發(fā)癥的發(fā)生?；赥2DM的生理病理， DeFronzo教授認(rèn)為，必須在T2DM自然病程早期給予干預(yù)，阻止β細(xì)胞功能衰竭。T2DM治療新模式是基于病理生理機(jī)制的治療模式：生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+GLP-1類似物。二甲雙胍和吡格列酮都有心血管保護(hù)作用，GLP-1類似物和吡格列酮可以保護(hù)β細(xì)胞功能[25]，二甲雙胍和GLP-1類似物則能夠避免飲食導(dǎo)致的體重過度增加，二甲雙胍和吡格列酮是胰島素增敏劑，不必?fù)?dān)心發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)，三藥聯(lián)合能夠充分發(fā)揮益處，有望使HbA1c<6.0%。

4.3 胰島素治療

老年糖尿病患者是胰島素治療的主要人群[26]，適時(shí)、較早開始啟用胰島素治療的理念也適用于老年糖尿病患者，但胰島素治療療效未必最佳，且胰島素治療發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)亦最大。針對(duì)患者的血糖變化情況先進(jìn)行生活方式的調(diào)整和口服降糖藥，不能達(dá)到良好血糖控制者可輔助應(yīng)用或改用胰島素治療。自身胰島素尚有一定分泌能力者和肥胖者不宜早用胰島素。此類患者往往對(duì)外來胰島素不敏感，需要較大的胰島素用量控制血糖，人為的模擬了高胰島素狀態(tài)，由此引起的血管損傷可在一定程度上抵消控制血糖對(duì)血管的保護(hù)作用。經(jīng)含有胰島素促分泌劑的口服降血糖藥物治療后空腹血糖仍＞7.0 mmol/L、HbA1c高于7.5%，是開始胰島素治療的信號(hào)。有條件者先選用長(zhǎng)效胰島素較為簡(jiǎn)便和安全（低血糖發(fā)生少），可在減少一定量的胰島素促分泌劑或維持原有口服降糖藥的基礎(chǔ)上增加一次晚睡前或晨起后長(zhǎng)效胰島素的皮下注射。這種模式可將空腹血糖控制在5.0～6.0 mmol/L之間，也很少會(huì)出現(xiàn)低血糖。但長(zhǎng)效胰島素用量不大就能很好的控制空腹血糖，而餐后血糖需多種口服降糖藥仍難以控制者，應(yīng)改用每日2次或3次皮下注射預(yù)混胰島素制劑。需要強(qiáng)調(diào)的是，一旦采用有發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)的降糖治療模式，一定要加強(qiáng)血糖的自我監(jiān)測(cè)，對(duì)高齡伴有智能和體能障礙的老年患者，需要加強(qiáng)生活護(hù)理，控制高血糖的同時(shí)避免嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。缺少呵護(hù)的寡居老人，空腹血糖控制在7.0～9.0 mmol/L即可。

以往除少數(shù)老年1型糖尿病外，老年2型糖尿病患者強(qiáng)化胰島素治療主要針對(duì)新診斷糖尿病伴高血糖的患者、因其他治療需要短期嚴(yán)格控制血糖的患者或接受糖皮質(zhì)激素治療過程中的患者。但最近有研究認(rèn)為2型糖尿病患者為了保留β細(xì)胞功能，要及早進(jìn)行強(qiáng)化治療[27]。就職于德克薩斯大學(xué)西北醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌、糖尿病和代謝分部的Harrison等[28]一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果于2012年6月28日在線發(fā)表在Diabetes Care雜志上。他們的研究提示，在糖尿病患者中應(yīng)及早進(jìn)行強(qiáng)化治療。對(duì)于2型糖尿病患者來說，進(jìn)行包括兩個(gè)階段的早期強(qiáng)化治療（第一階段為為期3個(gè)月的胰島素治療；第二階段為胰島素加二甲雙胍治療或三聯(lián)口服治療），可維持其β細(xì)胞功能最少3.5年。這項(xiàng)研究共持續(xù)了42星期，其間每3個(gè)月對(duì)患者進(jìn)行一次隨訪。研究者對(duì)β細(xì)胞功能進(jìn)行了檢測(cè)，并在分析時(shí)對(duì)腸道內(nèi)腸降血糖素帶來的交互作用予以考慮。在治療開始時(shí)，對(duì)C肽曲線下面積或C肽與葡萄糖比值的曲線下面積進(jìn)行了測(cè)定，發(fā)現(xiàn)差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但主要觀察終點(diǎn)（C反應(yīng)肽的曲線下面積）存在很大的變異。作者們?cè)谟懻摃r(shí)部分解釋道，他們不能區(qū)分到底是在初試時(shí)期使用基于胰島素的治療方案，還是隨機(jī)化分組后的治療方案導(dǎo)致了β細(xì)胞的維持。雖然未來的研究可以探明此事，但當(dāng)前這項(xiàng)研究中最令人矚目的卻是其積極的強(qiáng)化治療方法。研究者從他們研究的結(jié)果中總結(jié)道，糖尿病患者不應(yīng)當(dāng)采用與飲食和/或逐步升級(jí)藥物的單一療法。取而代之的是，應(yīng)該在早期階段就接受強(qiáng)化胰島素療法以使β細(xì)胞恢復(fù)達(dá)到最大化。在這之后可以接著使用基于胰島素的治療方案，或在不良反應(yīng)方面無顯著性差異的多種口服降糖制劑進(jìn)行治療。

4.4 心血管危險(xiǎn)因素的綜合控制

老年人群中高血壓和血脂紊亂的患者人數(shù)是糖尿病的2～3倍，在多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素中， 高血壓是比糖尿病危害更大、總體控制更差的危險(xiǎn)因素。早期無癥狀、患者對(duì)危害不知曉、衛(wèi)生宣教不到位，是導(dǎo)致治療起始過晚、控制達(dá)標(biāo)率低、心腦血管事件發(fā)生率高的主要原因。老年糖尿病治療中必須關(guān)注高血壓和血脂紊亂的同步治療，早期控制體重、腹圍的增長(zhǎng)常能得到事半功倍的效果。老年人體重不宜過低，體質(zhì)量指數(shù)維持在25 kg/m2左右為好。

4.5 2型糖尿病可在減肥手術(shù)后逆轉(zhuǎn)

研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病可在減肥手術(shù)后逆轉(zhuǎn)[29]，尤其是病程不足10年的2型糖尿病患者。相對(duì)于常見減肥手術(shù)—胃分流術(shù)而言，胃切除術(shù)并非很極端的減肥手術(shù)，該手術(shù)通過腹腔鏡手術(shù)和胃部縫折減少胃內(nèi)容量。此舉可治愈或大大改善肥胖型患者的2型糖尿病，非肥胖型的2型糖尿病患者也適用。在接受手術(shù)的患者中糖尿病病癥消失，而且部分患者原有高血壓病癥的，術(shù)后高血壓病癥也隨之消失。胃腸的減肥手術(shù)可能有效治愈糖尿病及其他代謝異常疾病（如高血壓）[30]，該治療方案在國(guó)外人群，甚至是老年人群中有應(yīng)用，但在國(guó)內(nèi)尚未得到循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示其收益—弊病的評(píng)估。

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