坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)機制及其治療的研究進展

劉學(xué)謙 綜述 薛 黔 審校

（遵義醫(yī)學(xué)院 人體解剖教研室，遵義563003）

坐骨神經(jīng)損傷是坐骨神經(jīng)干或分支受到外界創(chuàng)傷而引起的軀體感覺、運動及自主神經(jīng)功能障礙的一種臨床病癥。坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)的機制復(fù)雜，對其修復(fù)機制的深入研究將有利于提高本病的診療水平。本文對近幾年坐骨神經(jīng)損傷的修復(fù)機制及臨床治療做以下概述。

1 坐骨神經(jīng)損傷修復(fù)機制的研究

在正常生理狀態(tài)下，運動神經(jīng)元通過運動終板與骨骼肌纖維建立聯(lián)系，支配骨骼肌完成各種生理功能。神經(jīng)損傷后，近端軸突逆行潰變，神經(jīng)元受損乃至死亡，骨骼肌纖維也因失去了神經(jīng)營養(yǎng)而發(fā)生變性以及酶活性和分布的改變；遠(yuǎn)端軸突發(fā)生Waller變性，導(dǎo)致運動終板乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AchE）活性下降，超微結(jié)構(gòu)改變明顯。神經(jīng)再生時，運動終板AchE活性和超微結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。

1.1 雪旺氏細(xì)胞（Schwann cells，SCs）

SCs是周圍神經(jīng)特有的膠質(zhì)細(xì)胞，對周圍神經(jīng)損傷的修復(fù)和再生起著重要作用。魏狀等［1］通過對膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（Glial fibrillary acidic protein，GFAP）和s－100蛋白表達變化的研究，發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷后，近側(cè)端SCs存在表型的變化，非成鞘SCs增多。不同類型的軸突信號誘導(dǎo)不同的SCs分化，這為周圍神經(jīng)的修復(fù)提供了細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。坐骨神經(jīng)損傷后，受損神經(jīng)可檢測到α和β不同類型的 Na，K－ATP酶，包括α1，α2，α3和β1，β2，以前的研究對Na，K－ATP酶分型在神經(jīng)損傷中的分布有爭議，Kawai等［2］用蛋白印跡技術(shù)（Western blot）發(fā)現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷后α3和只存在于軸突細(xì)胞，α2和β2不僅存在于Schwann細(xì)胞，在軸突連接處也有表達。同時表明AMOG／β2在神經(jīng)損傷重建中起到粘附因子的作用。SCs可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進神經(jīng)的修復(fù)和再生，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF），成纖維細(xì)胞生長因子 （FGF）等［3，4］。神經(jīng)延長因子1（Nrsn1）是一種特殊的微管相關(guān)型的膜性蛋白，在神經(jīng)系統(tǒng)中有明確表達。研究表明Nrsn1能延長神經(jīng)軸突，在膜轉(zhuǎn)運到遠(yuǎn)端神經(jīng)軸突延長的過程中起著重要的作用。Haruno等［5］通過原位雜交檢測Nrsn1 m RNA的表達及免疫組織學(xué)技術(shù)，研究提示在運動神經(jīng)元軸突再生的早期Nrsn1 m RNA的表達上調(diào)，Nrsn1只出現(xiàn)在運動神經(jīng)元和遠(yuǎn)端再生的軸突中。這些研究顯示Nrsn1在坐骨神經(jīng)損傷軸突修復(fù)中跟胚胎時期一樣起著重要作用。

1.2 一氧化氮及其合成酶

一氧化氮（nitric oxide，NO）是機體的一種重要信號調(diào)節(jié)分子，參與多種生理病理過程及信號傳導(dǎo)。一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的限速酶，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）是損傷修復(fù)和炎癥反應(yīng)過程中催化產(chǎn)生NO最主要的一種NOS，可參與神經(jīng)再生和突觸可塑性及傷后神經(jīng)痛等病理生理過程［6］。誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）及其產(chǎn)物NO在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用［7］。王岐本等［8］通過研究坐骨神經(jīng)結(jié)扎損傷后誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）在大鼠脊髓內(nèi)的表達變化，得出iNOS可能參與神經(jīng)損傷后的再生過程及傷后神經(jīng)性痛的調(diào)節(jié)。譚湘陵等［9］觀察大鼠坐骨神經(jīng)損傷后短神經(jīng)組織自身和所支配的腓腸肌中神經(jīng)型一氧化氮合酶（n NOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表達的變化。神經(jīng)機械損傷后神經(jīng)短期內(nèi)對神經(jīng)自身NOS表達無影響，但對所支配組織中NOS表達產(chǎn)生影響，這種影響與非NOS的神經(jīng)信號變化相關(guān)。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，一氧化氮合成酶（NOS）的表達是雙向的，在脊髓中是降低的，而在背根神經(jīng)節(jié)中是升高的［10］。最新的研究顯示適當(dāng)?shù)奶岣遡NOS的表達有利于坐骨神經(jīng)的修復(fù)，但過度表達將影響神經(jīng)的再生［11］。

2 坐骨神經(jīng)損傷治療的研究

2.1 藥物治療

糖皮質(zhì)激素是臨床常用的治療神經(jīng)損傷藥物，其作用主要是減輕局部神經(jīng)炎癥反應(yīng)，防止組織的水腫，減少神經(jīng)干周圍組織的粘連等。通過坐骨神經(jīng)損傷的小鼠局部注射地塞米松，證實其促進坐骨神經(jīng)損傷后脊髓前角運動神經(jīng)元內(nèi)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）的表達增強，可能是其促進神經(jīng)元修復(fù)的重要途徑之一［12］。呂丹等［13］通過研究大鼠神經(jīng)損傷后下神經(jīng)纖維數(shù)量及神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化，得出復(fù)方丹參與甲基潑尼松龍對神經(jīng)再生有積極效果，復(fù)方丹參注射液與甲基潑尼松龍在治療周圍神經(jīng)損具有協(xié)同作用。已證實調(diào)控三碘甲狀腺原氨酸（T3）能明顯增加坐骨神經(jīng)損傷后再生軸突的數(shù)量和髓鞘，Panaite等［14］將含有T3的硅膠管移植到短缺的坐骨神經(jīng)處，觀察腓腸肌及趾肌的神經(jīng)肌接頭。四周后大多數(shù)運動終板處于失神經(jīng)狀態(tài)，含有T3組的肌肉再生并未看到明顯的效果。十四周后，T3組能明顯的提高腓腸肌和趾肌的運動終板，增加運動終板的再生范圍，并提高煙堿型乙酰膽堿受體的密度（AChRs）。此次試驗證明T3能加強損傷神經(jīng)肌接頭的結(jié)構(gòu)改善，促進突觸傳遞。鈣離子拮抗劑維拉帕米可以有效抑制神經(jīng)損傷處瘢痕形成，減少膠原蛋白沉積，為再生的神經(jīng)纖維提供良好的微環(huán)境［15］。

2.2 物理治療

物理治療也是修復(fù)神經(jīng)損傷的一種后期康復(fù)方法。李巍巍等［16］通過研究大鼠神經(jīng)損傷后超短波對其修復(fù)的作用，認(rèn)為超短波能促進大鼠周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MCV）的恢復(fù)，增加其損傷脊髓運動神經(jīng)元中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，改善組織缺血缺氧，對大鼠坐骨神經(jīng)鉗夾傷后神經(jīng)的修復(fù)起保護作用。單一的物理治療有時也難達到理想的效果，多種物理治療的聯(lián)合應(yīng)用可能縮短神經(jīng)損傷的期限。單一的電刺激治療與電刺激、分米波和紅外線綜合治療進行比較，治療后不同的時間點進行坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測和組織形態(tài)學(xué)、透視電鏡觀察：30d后綜合治療組的雪旺氏細(xì)胞和再生神經(jīng)纖維，明顯高于單一治療組和未治療組。綜合組的有髓神經(jīng)纖維數(shù)量和軸突直徑明顯高于單純組，而髓鞘厚度于其無差異［17］。平衡協(xié)調(diào)功能鍛煉能促進坐骨神經(jīng)損傷的再生，可以防止比目魚肌的萎縮和感覺功能的恢復(fù)［18］。

2.3 基因治療

基因治療也成為現(xiàn)代研究的熱點之一。梁安霖等［19］通過獲得大鼠坐骨神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)，復(fù)合上編碼膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長因子（GDNF）的質(zhì)粒DNA，構(gòu)建成基因活化的細(xì)胞外基質(zhì)支架，用電生理及激光共聚焦顯微鏡等形態(tài)學(xué)方法來評價再生神經(jīng)功能，表明GDNF基因活化的細(xì)胞外基質(zhì)可以促進大鼠坐骨神經(jīng)功能的恢復(fù)。陳渝等［20］通過構(gòu)建攜帶NGF基因序列的5型腺病毒，將其注射到坐骨神經(jīng)損傷的腓腸肌內(nèi)，用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT－PCR）及 Western blot定量檢測大鼠損傷坐骨神經(jīng)中NGF m RNA及蛋白的表達水平，檢測坐骨神經(jīng)功能指數(shù)、神經(jīng)電生理，并行透射電鏡觀察，得出Ad－NGF提供了一種在周圍神經(jīng)損傷局部獲得大量NGF的新方法，且可有效促進大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的修復(fù)。同樣，將重組腺病毒載體Ax－CA－BDNF轉(zhuǎn)染到大鼠損傷的喉返神經(jīng)，應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測大腦GDNF的表達水平，注射AxCA－BDNF組在神經(jīng)傳導(dǎo)速度、聲壁活動恢復(fù)率、軸突直徑及髓鞘再生均明顯高于對照組。得出應(yīng)用腺病毒介導(dǎo)的BDNF基因轉(zhuǎn)移，可以加速喉返神經(jīng)功能的恢復(fù)［21］。

2.4 干細(xì)胞治療

隨著干細(xì)胞研究領(lǐng)域向深度和廣度不斷擴展，人們對其治療神經(jīng)損傷的研究也不斷更新。在人工生物導(dǎo)管中，細(xì)胞移植可為神經(jīng)的再生提供適宜的環(huán)境［22］。Summa等［23］將原始的雪旺氏細(xì)胞和可以分化為雪旺氏細(xì)胞成體干細(xì)胞移植于神經(jīng)連接的生物人工導(dǎo)管中。雪旺氏細(xì)胞和脂肪來源的干細(xì)胞都可以促進神經(jīng)軸突的生長，并且脂肪來源的干細(xì)胞可以像骨髓間充質(zhì)一樣增加神經(jīng)重建的長度，這些研究表明脂肪來源的干細(xì)胞可成為神經(jīng)損傷細(xì)胞移植的新來源，為臨床治療提供新的細(xì)胞方向。實驗表明把骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植到能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子的星形角質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞在形態(tài)上和星形角質(zhì)細(xì)胞一致，表達其特征性標(biāo)志，并且分泌大量的神經(jīng)細(xì)胞因子。Michal等［24］通過給小鼠注射神經(jīng)營養(yǎng)因子細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)這種細(xì)胞能明顯的抑制神經(jīng)肌連接，并保護有髓神經(jīng)軸突。同樣，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組損傷側(cè)L4，5脊髓前角細(xì)胞的存活數(shù)目多于磷酸鹽緩沖液組和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組，并且神經(jīng)功能恢復(fù)也比其他兩組好。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組可觀察到神經(jīng)損傷處有較多的骨髓間質(zhì)干細(xì)胞存活，并且腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達明顯比骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞組多［25］。

2.5 中醫(yī)治療

中醫(yī)是我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，它在治療神經(jīng)損傷的過程中起著重要作用。很多中藥及其提取物能促進神經(jīng)的恢復(fù)。楊萬國等［26］研究中藥當(dāng)歸對神經(jīng)損傷后的作用，通過觀察坐骨神經(jīng)單位面積的軸突數(shù)目，得出當(dāng)歸可加快軸突發(fā)芽過程而促進神經(jīng)恢復(fù)，具有神經(jīng)損傷再生作用。同樣黃芪能加快神經(jīng)傳導(dǎo)速度，增加動作電位波幅，縮短潛伏期，減少過氧化物損傷，減少軸突腫脹及神經(jīng)纖維變形程度。黃芪注射液對家兔周圍神經(jīng)缺血再灌注損傷具有保護作用［27］。林浩東等［28］研究銀杏酮酯對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶（iNOS）表達的影響，通過實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)及免疫組織化學(xué)方法檢測組織中iNOS水平，得出銀杏酮酯可抑制大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)纖維中iNOS的表達。針灸治療也是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)修復(fù)神經(jīng)損傷的一個亮點。針刺坐骨神經(jīng)損傷大鼠的環(huán)跳、足三里，觀察脊髓前角和脊神經(jīng)節(jié)標(biāo)記細(xì)胞數(shù)目并檢測神經(jīng)元誘發(fā)動作電位振幅、傳導(dǎo)速度，證明針刺穴位能更好的促進神經(jīng)功能的恢復(fù)［29］。余茜等［30］通過觀察神經(jīng)損傷大鼠在不同時間脊髓前角細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）m RNA陽性細(xì)胞數(shù)和神經(jīng)元平均積分吸光度。針刺足三里等穴位能增強脊髓前角神經(jīng)元NGF的表達，促進神經(jīng)的恢復(fù)。同樣王瑞輝等［31］也通過針刺環(huán)跳等穴位證實電針治療可明顯促進坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)元中尼氏體的恢復(fù)。

3 結(jié)語

如何解決神經(jīng)損傷后的再生及功能恢復(fù)，一直是基礎(chǔ)研究、臨床治療的熱點和難點。隨著基因工程、細(xì)胞工程等技術(shù)的廣泛應(yīng)用和祖國醫(yī)學(xué)的深入研究，相信對坐骨神經(jīng)損傷的修復(fù)有重要的指導(dǎo)意義。

［1］魏壯，李軍，郭寶鋒，等.周圍神經(jīng)損傷后近側(cè)端Schwann細(xì)胞變化的初步研究［J］.中國實驗診斷學(xué)，2007，11（6）：172－174.

［2］Kawai H，Yasuda H，Terada M，et al.Axonal Contact Regulates Expression ofα2 andβ2 Isoforms of Na＋，K＋－ATP ase in Schwann Cells：Adhesion Moleculesand Nerve Regeneration［J］.Journal of Neurochemistry，1997，69（1）：330－339.

［3］Semkova I，Krieglstein J.Neuroprotection mediated via neurotrophic factors and induction of neurotrophic factors ［J］.Brain Research Reviews，1999，30（2）：176－188.

［4］Frostick SP，Yin Q，Kemp GJ.Schwann cells，neurotrophic factors，and peripheral nerve regeneration［J］.Microsurgery，1998，18（7）：397－405.

［5］Suzuki H，Tohyama K，Nagata K，et al.Regulatory expression of Neurensin－1 in the spinal motor neurons after mouse sciatic nerve injury［J］.Neuroscience Letters，2007，421（2）：152－157.

［6］Levy D，Hoke A，Zochodne D W.Local expression of inducible nitric oxide synthase in an animal model of neuropathic pain［J］.Neuroscience Letters，1999，260（3）：207－209.

［7］Chatzipanteli K.，Garcia R.，Marcillo A E，et al.Temporal and segmental distribution of constitutive and inducible nitric oxide synthases after traumatic spinal cord injury：Effect of aminoguanidine treatment ［J］.Journal of Neurotrauma，2002，19（5）：639－651.

［8］王岐本，余清平，謝樂斯，等.大鼠坐骨神經(jīng)結(jié)扎后脊髓內(nèi)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達［J］.解剖學(xué)雜志，2008，31（5）：687－689.

［9］譚湘陵，陳曹逸，顧曉松.大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)與肌肉中一氧化氮合酶基因的表達［J］.臨床病理學(xué)雜志，2003，16（1）：12－15.

［10］Gonzalez－Hernandez，T，Rustioni，A.Expression of three forms of nitric oxide synthase in peripheral nerve regeneration［J］.Journal of Neuroscience Research，1999，55（2）：198－207.

［11］Lin HD，Hou CL，Chen DS.Altered Expression of Inducible Nitric Oxide Synthase After Sciatic Nerve Injury in Rat［J］.Cell Biochem and Biophys，2011，61（2）：261－265.

［12］于向民，周燕，潘曉亮，等.地塞米松對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后脊髓前角運動神經(jīng)元CGRP的影響［J］.中國康復(fù)，2009，24（6）：367－369.

［13］呂丹，朱雷，李建鑫.復(fù)方丹參注射液和甲基潑尼松龍聯(lián)合治療周圍神經(jīng)損傷的實驗研究［J］.華南國防醫(yī)學(xué)雜志，2009，23（4）：25－26.

［14］Panaite P A，Barakat－Walter I.Thyroid Hormone Enhances Transected Axonal Regeneration and Muscle Reinnervation Following Rat Sciatic Nerve Injury ［J］.Journal of Neuroscience Research，2010，88（8）：1751－1763.

［15］薛金偉，凌麗.鈣通道阻滯劑對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后局部膠原蛋白沉積的影響［J］.中國老年學(xué)雜志，2011，31（11）：2041－2042.

［16］李巍巍，苑秀華，張立新，等.超短波對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)傳導(dǎo)速度及其損傷運動神經(jīng)元內(nèi)VEGF表達的影響［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2010，16（8）：744－747.

［17］趙娟，俞紅，徐義明.物理治療促進坐骨神經(jīng)損傷再生的實驗研究［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，2011，25（1）：107－111.

［18］Bonetti LV，Korb A，Da Silva SA，et al.Balance and coordination training after sciatic nerve injury.Muscle ＆ Nerve，2011，44（1）：55－62.

［19］梁安霖，蔣電明，安洪.GDNF基因活化的細(xì)胞外基質(zhì)對大鼠坐骨神經(jīng)缺損的修復(fù)作用［J］.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，29（8）：717－720.

［20］陳渝，王大勇，王祖貴，等.攜帶NGF基因腺病毒治療大鼠坐骨神經(jīng)損傷的實驗研究［J］.中國修復(fù)重建外科雜志，2009，23（8）：947－952.

［21］Araki K，Shiotani A，Watabe K，et al.Adenoviral GDNF gene transfer enhances neurofunctional recovery after recurrent laryngeal nerve injury.Gene Therapy，2006，13（4）：296－300.

［22］Lakatos A，F(xiàn)ranklin JR.Transplant mediated repair of the central nervous system：an imminent solution？Current opinion in neurology，2002，15（7）：701－705.

［23］Di－Summa PG，Kingham PJ，Raffoul W，et al.Adipose－derived stem cells enhance peripheral nerve regeneration.Journal of Plastic，Reconstructive ＆Aesthetic Surgery，2010，63（9）：1544－1552.

［24］Dadon－Nachum M，Sadan O，Srugo I，et al.Differentiated Mesenchymal Stem Cells for Sciatic Nerve Injury.Stem Cell Reviews and Reports，2011，7（3）：664－671.

［25］鄭明輝，張志堅，黃東煜，等.腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子基因修飾骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療坐骨神經(jīng)損傷［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2009，13（1）：120－124.

［26］楊萬同，廖維靖，劉玲俐，等.軸突計數(shù)法觀察中藥當(dāng)歸對坐骨神經(jīng)損傷后的再生作用［J］.中國中藥雜志，1997，22（7）：436－437.

［27］劉儒森，郝桂蘭，張德光，等.黃芪對兔周圍神經(jīng)再灌注損傷的保護作用［J］.中華實驗外科雜志，2006，20（6）：505－507.

［28］林浩東，王歡，陳德松，等.銀杏酮酯對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后誘導(dǎo)性一氧化氮合酶表達的影響［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87（7）：485－488.

［29］余茜，李曉紅，雷晴，等.電針對大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)生長因子表達的影響［J］.中國臨床康復(fù)，2004，8（16）：3084－3085.

［30］邵水金，單寶枝，姜俊，等.電針和補陽還五湯治療大鼠坐骨神經(jīng)損傷的比較研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合學(xué)，2003，1（1）：54－56.

［31］王瑞輝，劉飛虎，屈紅艷.電針對坐骨神經(jīng)損傷家兔坐骨神經(jīng)元尼氏體變化的影響［J］.陜西中醫(yī)，2007，28（7）：926－927.