內(nèi)皮素在老年慢性心力衰竭中的作用

梁通流

心力衰竭是中老年性疾病，由于心肌收縮力下降，心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和 (或)體循環(huán)淤血的表現(xiàn)［1］。目前認(rèn)為，心室重構(gòu)是發(fā)生心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，繼而導(dǎo)致心室大小、形狀及功能改變，促進(jìn)心室重構(gòu)。此外，循環(huán)水平和組織水平中內(nèi)皮素 (endothelins，ETs)、血管加壓素和炎性細(xì)胞因子的濃度均有升高，進(jìn)一步改變衰竭心臟的結(jié)構(gòu)，使心功能進(jìn)一步惡化［2］。血漿ETs濃度不僅和臨床癥狀體征相關(guān)，還可影響患者的預(yù)后。

1 ETs的產(chǎn)生及其生物活性

血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生多種縮血管物質(zhì)，稱為內(nèi)皮縮血管因子 (endotelium－derived vasoconstrictor factor，EDCF)。近年來(lái)研究較為深入的是ETs［3］。ETs是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的21個(gè)氨基酸多肽，有3種異型體，分別稱為ET1、ET2、ET3。ET1主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，ET2主要在腎臟中表達(dá)，ET3則多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)。ETs是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)外均可產(chǎn)生強(qiáng)而持久的血管收縮作用。

前內(nèi)皮素原 (prepro－ET)在內(nèi)皮細(xì)胞合成后，在內(nèi)肽酶作用下生成大內(nèi)皮素，然后再在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶 (endothelin converting enzyme，ECE)作用下生成ETs。某些化學(xué) (凝血酶、腎上腺素)和機(jī)械 (血流)因素通過(guò)影響ETs的合成過(guò)程來(lái)促進(jìn)ETs的釋放，ETs的釋放不是通過(guò)脫顆粒過(guò)程實(shí)現(xiàn)的。ETs受體分為兩種亞型:ETA受體、ETB受體。心肌和血管平滑肌 (動(dòng)、靜脈)以ETA受體為主;在肝、腎、子宮和腦以ETB受體為主;肺和胎盤兩種受體亞型表達(dá)都很高。ETs通過(guò)與EsT受體結(jié)合產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。ETs的生物學(xué)作用有［4］:(1)收縮血管作用。給動(dòng)物注射ETs可引起持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的升壓效應(yīng)，但在升壓之前常先出現(xiàn)一個(gè)短暫的降血壓過(guò)程，可能為ETs也可引起內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子的釋放，故有一短暫的降血壓反應(yīng)。靜脈注入ET1先出現(xiàn)短暫降壓，然后是持久的升壓。ET1對(duì)冠狀動(dòng)脈有極強(qiáng)的收縮力，給動(dòng)物注入ET1常導(dǎo)致心律失?；蛩劳?。在重度原發(fā)性高血壓、妊娠高血壓、肺動(dòng)脈高壓和各種高血壓動(dòng)物模型均發(fā)現(xiàn)血漿ETs濃度的升高。因此，ETs可能與高血壓的產(chǎn)生和維持有關(guān)。ETs的收縮血管作用可能還與其他心血管 (心肌缺血、心肌梗死)、腦血管 (腦缺血、腦卒中)及腎功能衰竭等疾病有關(guān)。(2)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分裂。ETs可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，促進(jìn)有絲分裂，增加血管平滑肌的增殖，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，血漿ETs濃度的高低與動(dòng)脈粥樣硬化灶的數(shù)目及動(dòng)脈硬化患者的癥狀呈正相關(guān)。(3)收縮內(nèi)臟平滑肌。ETs對(duì)多種平滑肌 (支氣管、消化道、泌尿生殖道)有強(qiáng)大收縮作用;ETs與支氣管哮喘有密切關(guān)系。(4)正性肌力作用。ETs增強(qiáng)心臟 (心房肌、心室肌)收縮力作用強(qiáng)大持久，使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。

根據(jù)受體的選擇性可分為ETA選擇性阻斷藥和ETB選擇性阻斷藥以及ETA/B混合型阻斷藥;另外還可分為肽類及非肽類ETs受體阻斷劑兩種。內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ECE inhibitor，ECEI)被認(rèn)為是一類具有良好開(kāi)發(fā)前景的心血管藥物［5］。

2 ETs在心力衰竭中的作用

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明心力衰竭病程中血漿ETs濃度高于對(duì)照組［6－8］。心力衰竭患者血漿的ETs濃度升高與心功能損害的嚴(yán)重程度和左室射血分?jǐn)?shù)的降低呈正相關(guān)［9］，同時(shí)，心肌組織及機(jī)體其他各器官中ETs濃度均有明顯升高，Zolk等［10］發(fā)現(xiàn)心力衰竭晚期患者左心室心肌中ET1的濃度較正常時(shí)升高1.61倍。

2.1 ETs在心室重塑中的作用 心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑，ETs在心室重塑過(guò)程中起重要作用:ET1與心肌細(xì)胞上的ETA受體結(jié)合后，可以促進(jìn)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和有絲分裂，促使心肌細(xì)胞肥大、纖維結(jié)締組織增生，促進(jìn)心肌結(jié)構(gòu)重塑［11］。既往研究發(fā)現(xiàn)，ET可直接刺激膠原聚集，在心肌纖維化中起了重要作用。正常情況下，ET1的表達(dá)可伴隨心肌負(fù)荷的增加而輕度增加，若心功能在Ⅲ～Ⅳ級(jí)，機(jī)械負(fù)荷過(guò)重，則會(huì)引起受損心肌的心肌細(xì)胞ET1表達(dá)上升，引起血管痙攣、心肌纖維化和心肌平滑肌細(xì)胞裂解和凋亡。Mulder等［12］以結(jié)扎冠狀動(dòng)脈引起慢性心力衰竭大鼠為研究對(duì)象發(fā)現(xiàn)，2～9個(gè)月后慢性心力衰竭組左室膠原含量較假手術(shù)組明顯升高。除對(duì)心臟作用外，ETs也參與了腎臟、肺臟的病理生理過(guò)程，可引起腎血流和腎小球?yàn)V過(guò)率下降［13］，收縮肺血管和血管重構(gòu)引起肺動(dòng)脈高壓，右心力衰竭［14］。此外，還可以刺激腎素、血管緊張素、醛固酮、心房鈉尿肽以及兒茶酚胺的釋放，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

2.2 ETs對(duì)血管功能的影響 ET1可促進(jìn)血管平滑肌增殖，增加血管張力，促進(jìn)血管收縮。周圍容量血管收縮后，血液回流增加，從而引起心臟充盈壓力的增加。在心力衰竭發(fā)病早期，ET1通過(guò)收縮靜脈和阻力血管，可以增加回心血量，從而保證正常的左心室射血分?jǐn)?shù)，保證外周射血量的正常，進(jìn)而保證重要臟器的血供，可以說(shuō)在早期是有一定益處的，但隨時(shí)間推移，高濃度的ET1使心功能進(jìn)一步惡化，外周動(dòng)脈血管和冠狀動(dòng)脈血管收縮，導(dǎo)致心輸出量減少。此外，血漿中ET1濃度也與肺血管阻力和全身血管阻力呈良好的相關(guān)性，提示ET1可能參與心力衰竭時(shí)肺循環(huán)阻力和后負(fù)荷的增加，促進(jìn)心力衰竭發(fā)展。

2.3 ETs與心功能及預(yù)后的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)表明，ET1對(duì)離體心臟具有強(qiáng)烈的正性變力作用，但正常人和慢性心力衰竭患者注射ET1均可導(dǎo)致心搏出量減少，這可能是外周血管和冠狀動(dòng)脈收縮所致的繼發(fā)效應(yīng)，因此目前還很難評(píng)估ET1對(duì)整個(gè)心功能的影響。Ergul等［15］取心臟移植手術(shù)的擴(kuò)張型心肌病、缺血性心肌病患者和正常者的左室心肌組織，發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者心肌組織中big－ET、ECE－1較正常心肌組織分別高出3～4倍，且血中ET1和big－ET的水平對(duì)心力衰竭預(yù)后判定有價(jià)值。最近Frey等［16］的研究也認(rèn)為big－ET是進(jìn)展期心力衰竭患者的獨(dú)立預(yù)后因素，大多數(shù)研究者已達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為ETs是心力衰竭強(qiáng)烈的獨(dú)立預(yù)后因素。

3 ETs受體阻滯劑在心力衰竭中治療的作用

基礎(chǔ)研究顯示，在心力衰竭患者的心臟中，ETA受體上調(diào)，而ETB受體下調(diào)，與健康者相比，心力衰竭患者的靜脈和動(dòng)脈對(duì)外源性ETs的收縮反應(yīng)均減低。Mulder等［17］研究顯示大鼠的心力衰竭模型中ETA受體拮抗劑LU 135253可降低動(dòng)脈收縮壓，大劑量使用時(shí)可減慢心率，增加心搏出量，限制左室擴(kuò)張，減低左室短軸縮短率。Moe等［18］在狗的心力衰竭模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，LU 135252與安慰劑對(duì)比，可減緩平均肺動(dòng)脈壓和左室舒張末壓的升高，延緩心搏出量的減低，用藥組循環(huán)中去甲腎上腺素水平升高減慢。Sakai等［19］等報(bào)道在鼠的心力衰竭模型中，ETA受體拮抗劑阻止心肌重塑，改善心功能，提高充血性心力衰竭患者的長(zhǎng)期生存率。(1)非選擇性的ETs受體拮抗劑。在臨床心力衰竭的研究中，靜脈注射bosentan可明顯降低體循環(huán)及肺循環(huán)的壓力，Schalcher等［20］的研究對(duì)心功能Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)＜35%的心力衰竭患者靜脈注射非選擇性受體拮抗劑tezosentan時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者心指數(shù)明顯提高，體循環(huán)及肺循環(huán)阻力明顯降低。 (2)選擇性ETs受體拮抗劑。Luscher等［21］對(duì)心功能Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者隨機(jī)選擇靜脈注射darusentan，對(duì)照組注射安慰劑，3周后患者心指數(shù)明顯提高，肺動(dòng)脈阻力及肺動(dòng)脈壓力、外周血管阻力明顯降低，但是大劑量應(yīng)用時(shí)效果相反。 (3)ECEI。Wang等［22］的研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用ECEI能降低快速右室起搏引起心力衰竭狗的血漿及血管壁ET1的表達(dá)，抑制股動(dòng)脈的重塑，提示ECEI對(duì)阻止心力衰竭的動(dòng)脈管壁重塑具有潛在的治療效果。

4 展望

心力衰竭患者血漿ETs濃度隨著心力衰竭嚴(yán)重程度加重而明顯增高，心功能損害的早期ETs就出現(xiàn)升高，而在心功能障礙的中晚期升高更加顯著，能夠比較準(zhǔn)確、客觀地反映慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度。血漿ET1的檢測(cè)雖不是診斷心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)，但不失為一項(xiàng)輔助診斷心力衰竭、評(píng)價(jià)心力衰竭嚴(yán)重程度的良好血液指標(biāo)。

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