食藥用菌保健金字塔模型對增進(jìn)人類福祉的作用(三)

張樹庭 Solomon P.Wasser

(1.國際蕈菌生物技術(shù)服務(wù)中心,香港中文大學(xué)生物系,香港。2.國際生物多樣性與真菌生物技術(shù)中心,海法大學(xué)自然科學(xué)院進(jìn)化研究所進(jìn)化與環(huán)境生物學(xué)系,以色列,海法;烏克蘭國家科學(xué)院國家科學(xué)院霍洛德內(nèi)植物研究所,烏克蘭,基輔)

6 蕈菌作為膳食補(bǔ)充劑

大多數(shù)蕈菌制成的產(chǎn)品一般不作為真正意義上的藥品或者中藥,而是當(dāng)作一種特殊種類的產(chǎn)品,并具有各種各樣的名稱：膳食補(bǔ)充劑、補(bǔ)品、功能性食品、營養(yǎng)藥、滋補(bǔ)藥、植物營養(yǎng)素、真菌化學(xué)制劑、生化預(yù)防劑、設(shè)計(jì)師食品等[14,40,41]。

這些術(shù)語在不同的國家,因產(chǎn)品的管理標(biāo)準(zhǔn)不同,其涵義不盡相同。美國1994年 《健康與教育法令》(DSHEA,Dietary Supplements Health and Education Act)中出現(xiàn) “功能性食品”一詞[42],但沒有得到法律承認(rèn),也不為消費(fèi)者所普遍接受,而只是作為營養(yǎng)學(xué)上的一項(xiàng)定義?！盃I養(yǎng)藥”和 “滋補(bǔ)藥”這兩個(gè)名稱也局限于營養(yǎng)學(xué)和自然科學(xué)學(xué)科內(nèi),并未在法律和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中得以體現(xiàn)。按照美國食品和藥物管理局(FDA,Food and Drug Administration)特殊營養(yǎng)品辦公室規(guī)定,“藥膳”一詞在某些情況下,是專指進(jìn)入腸內(nèi)消化的食品和患兒食品[43,44]。

膳食補(bǔ)充品是指從食物、植物和蕈菌 (真菌)中提取、沒有經(jīng)過更進(jìn)一步改質(zhì)的產(chǎn)品,這些產(chǎn)品因具有某些促進(jìn)人體健康的功能而有別于普通食物[45]。膳食補(bǔ)充品中包含以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的膳食特點(diǎn)：①含有維生素、礦物質(zhì)、氨基酸、草本或其他植物性成分;②是一種可食用的物質(zhì),用來補(bǔ)充總膳食攝入量,通常以膠囊、粉劑、軟膠囊或膠帽的形式攝入,而非作為傳統(tǒng)的日常飲食食材 (《健康與教育法令》,國際公法103-417,1994)。補(bǔ)品很容易進(jìn)入人們的日常生活,是喚醒消費(fèi)者營養(yǎng)滋補(bǔ)意識和促進(jìn)形成健康生活方式的第一步。食藥用菌膳食補(bǔ)充品金字塔模型目前已經(jīng)發(fā)展成熟,就像食物金字塔模型,有其自身的規(guī)則。

與此同時(shí),人們對各種生理疾病的傳統(tǒng)療法的興趣,及對具有眾多生物活性的食用菌產(chǎn)品的認(rèn)識提高,催生了區(qū)別于營養(yǎng)保健品、功能性食品和藥品的 “蕈菌營養(yǎng)藥”[14,25,32,36]。蕈菌營養(yǎng)藥是干制或提取自蕈菌菌絲體、子實(shí)體或培養(yǎng)液的精制或部分精制成膠囊或片劑等形式,具有潛在治療作用的一類膳食補(bǔ)充品。經(jīng)常服用可以增強(qiáng)人體免疫力,提高對疾病的抵抗力,并在某些情況下,促進(jìn)病患康復(fù)。因此,作為免疫增強(qiáng)劑,蕈菌制劑能增強(qiáng)宿主的生物反應(yīng)[46～50],被稱為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑 (BRMs)。

“營養(yǎng)藥”一詞比生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑更廣泛、更好地體現(xiàn)了這類物質(zhì)的特性。在此背景下,“生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑”這一術(shù)語的另一缺點(diǎn)是,不能體現(xiàn)蕈菌制劑具有許多特殊的生理效應(yīng),如降低血液中的膽固醇或保肝護(hù)肝活性[25,36,37,40,41,46,50,51]。目前市場上有幾種類型的食藥用菌產(chǎn)品：①人工栽培的子實(shí)體粉末,子實(shí)體熱水或酒精提取物,或提取濃縮物與子實(shí)體粉末的混合物;②干燥并粉碎由蕈菌菌絲體、培養(yǎng)基質(zhì)和來自半固體培養(yǎng)基 (多為谷物)的蕈菌原基組成的混合物;③發(fā)酵罐中液體深層培養(yǎng)的菌絲或其提取物;④干燥并粉碎野生蕈菌子實(shí)體制成膠囊或片劑。

毫無疑問,以藥用蕈菌為基礎(chǔ)生產(chǎn)的產(chǎn)品可以作為優(yōu)良的膳食補(bǔ)充品 (DSs)。蕈菌膳食補(bǔ)充品的種類繁多,但目前大多數(shù)蕈菌供應(yīng)商和經(jīng)銷商在產(chǎn)品的材料來源、制作方式及成分方面提供很少的或各不相同的信息,蕈菌膳食補(bǔ)充品領(lǐng)域距離規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化還很遠(yuǎn)[50]。這一領(lǐng)域所面臨的困難還在于,蕈菌補(bǔ)充品所屬的膳食補(bǔ)充品本身缺乏國際監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn),沒有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全,迫切需要生產(chǎn)商提高并控制產(chǎn)品質(zhì)量,以增強(qiáng)并維持消費(fèi)者的信心[25,32,37,40,41]。一些國家的有效監(jiān)管是基于3類系統(tǒng),即食品、藥品和膳食補(bǔ)充品 (或其他名稱);而另一些國家,將膳食補(bǔ)充品 (或其他名稱)列入基于更寬泛的2類系統(tǒng)中加以監(jiān)管,要么是食物,要么是藥物。

最近,開發(fā)藥用菌產(chǎn)品作為膳食補(bǔ)充品或功能性食品越來越受歡迎。隨著膳食補(bǔ)充品和藥用菌產(chǎn)品的確立,隨之而來的是其安全性、標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)章、功效及作用機(jī)制等重要問題。

6.1 源自藥用菌的膳食補(bǔ)充品的安全性與多樣性

產(chǎn)品安全是任何規(guī)章管理措施的核心。產(chǎn)品可能具有明顯的或者潛在的有益效應(yīng),或者利用賦予的健康概念所產(chǎn)生的安慰效應(yīng)。但不管如何,產(chǎn)品的安全一定要盡可能徹底地進(jìn)行驗(yàn)證。

藥物能影響身體功能,如免疫反應(yīng)、血壓、利尿等,或稱為藥物效用學(xué)治療劑,是評估膳食補(bǔ)充品的一種方法。藥效學(xué)研究在一定時(shí)間內(nèi)的一種干預(yù)對生物產(chǎn)生的效應(yīng)范圍。具有治療活性即意味著在足夠高劑量時(shí)缺乏安全性,這也意味著蕈菌制劑像其他任何藥物制劑一樣,不會僅有藥效而沒有毒性。完全安全的制劑是沒有任何活性的[25,32,50～52]。

由于使用歷史悠久,人們普遍認(rèn)為很多植物和蕈菌是安全的,例如靈芝,2000年前的中國古典醫(yī)學(xué)《神農(nóng)本草經(jīng)》(東漢時(shí)期中藥著作)中即有描述[53]。

然而,安全對藥理學(xué)家而言是一個(gè)相對的概念,與公眾所認(rèn)為的 “絕對的安全”的概念非常不同。在這里,我們列出為什么不能僅僅因?yàn)槿祟愂褂棉膫鹘y(tǒng)文化已延續(xù)了很多個(gè)世紀(jì),便理所當(dāng)然地認(rèn)為所有蕈菌膳食補(bǔ)充品是安全的理由。

從歷史角度考慮,傳統(tǒng)意義上的 “安全”與現(xiàn)代的 “安全”是很不同的。首先,當(dāng)今發(fā)達(dá)社會的死亡率模式與古代已有很大不同。死亡 (在某一年齡死亡的可能性)在社會中是動態(tài)變化的。日本現(xiàn)在的平均壽命高于80歲,但在中世紀(jì)的中國,這一數(shù)字要減少20年。這兩個(gè)數(shù)字不能反映最長壽命,僅反映死亡的平均年齡。其次,古代的藥物使用者缺乏有效的方法對具有長期或慢性毒性的藥物進(jìn)行評估。然而,可引為鑒戒的是,應(yīng)用多個(gè)世紀(jì)的藥用植物,已證明具有慢性毒性。其中一個(gè)例子是具有毒副作用的卷邊樁菇Paxillus involutus(Batsch.：Fr.)Fr.,其在歐洲曾被廣泛使用,目前一些地區(qū)仍在食用。卷邊樁菇綜合癥只在1971年有描述[54],事實(shí)上,這是一種自身免疫性溶血性貧血。病人如果長期 (有時(shí)數(shù)年)食用卷邊樁菇,有時(shí)可能會在食用后短時(shí)間 (一兩個(gè)小時(shí))內(nèi)發(fā)生卷邊樁菇綜合征。在一種未知結(jié)構(gòu)的抗原刺激下發(fā)生嚴(yán)重的免疫反應(yīng),造成如腹瀉、黃疸、少尿、無尿、血紅蛋白尿、腎痛等癥狀[50,54,55]。

現(xiàn)在很多傳統(tǒng)蕈菌產(chǎn)品的市場銷售方式明顯不同于過去。當(dāng)今,蕈菌作為食材被大量、經(jīng)常食用,或以提取濃縮物的形式,與合成藥物同時(shí)服用。在中國古代,不能像現(xiàn)代這樣從香菇中提取更具活性的純多糖作為膳食補(bǔ)充品。值得一提的是,提取31 g香菇多糖需要200 kg的鮮香菇[56]。這使得與傳統(tǒng) “安全”的蕈菌相比,其不良影響的可能性增大。

此外,傳統(tǒng)上,很多蕈菌或蕈菌制劑是在特定條件下作為治療藥物而服用,而現(xiàn)在往往作為預(yù)防性制劑在市場上銷售。在許多情況下,膳食補(bǔ)充品的理念,是確保在沒有任何指定條件下服用也不會影響人體健康。

最后,依賴于傳統(tǒng)使用方法的安全指示也隱藏危險(xiǎn),換句話說,我們能從古代得到的信息很少。Huxtable[52]最近進(jìn)行的歷史資料分析顯示,在許多情況下,歷史資料所提供的信息相互矛盾或含糊不清,如可能在同一頁中出現(xiàn)具有急性毒性的信息與使用建議,植物的鑒定名稱有時(shí)也可疑。中醫(yī)資料數(shù)千年來廣泛相互傳抄,描述的癥狀往往籠統(tǒng)模糊 (如脈象或肝病)[50]。

除個(gè)別營養(yǎng)素存在直接毒性問題外,膳食補(bǔ)充品還可能存在會導(dǎo)致營養(yǎng)失衡或與其他藥物產(chǎn)生不良反應(yīng)等問題。很多問題與使用高劑量的單一營養(yǎng)素相關(guān),其發(fā)生的作用可能是導(dǎo)致另一種營養(yǎng)素相對缺乏。已有很多比蕈菌衍生產(chǎn)品更常見的膳食補(bǔ)充品的研究實(shí)例,如高含量的鈣抑制鐵的吸收[57];葉酸可掩飾維生素B12缺乏癥的血象,如果不及時(shí)治療,可能會導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損害,葉酸還會與抗驚厥藥物產(chǎn)生不利的相互作用[58];補(bǔ)充大量的鋅,會降低銅的吸收水平,削弱免疫反應(yīng),降低高密度脂蛋白膽固醇水平。

因?yàn)樵谵苿┑陌踩苑矫?我們?nèi)狈芏鄧?yán)格的科學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),而只能在現(xiàn)有的科學(xué)知識基礎(chǔ)進(jìn)行推測。使用蕈菌膳食補(bǔ)充品 (非草藥制劑)在安全方面的明顯優(yōu)勢如下：①絕大多數(shù)用于生產(chǎn)膳食補(bǔ)充品的蕈菌為商業(yè)化種植 (而不是在野外收集),確保了品種的正確無誤和純正。在許多情況下,這也意味著遺傳一致性。②蕈菌很容易無性繁殖,因此保持了后代的純正性。其菌絲體可以保存很長一段時(shí)間,并且在經(jīng)相當(dāng)長的時(shí)間后,可以檢查遺傳和生物化學(xué)的一致性。③其主要優(yōu)點(diǎn)是很多蕈菌能采用液體深層發(fā)酵方式培養(yǎng)菌絲體[50,59]。

張樹庭[48]曾建議采用5個(gè) “G”指導(dǎo)方針,以提高蕈菌產(chǎn)品質(zhì)量。雖然原文最初是針對蕈菌子實(shí)體,但其仍然適用于其他形式培養(yǎng) (如液體培養(yǎng))的蕈菌產(chǎn)品：

(1)GLP(良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范)。必須使用經(jīng)驗(yàn)證的蕈菌菌種;必須明確記載其來源和特性,在無污染和無退化情況下正確保藏。

(2)GAP(良好農(nóng)業(yè)規(guī)范)。生長條件必須清楚明確,培養(yǎng)基不含重金屬,配方保持一致、穩(wěn)定,生產(chǎn)環(huán)境包括空氣應(yīng)未受污染并具備良好的衛(wèi)生條件。產(chǎn)品應(yīng)在成熟度最佳時(shí)收獲,并確保沒有病害。

(3)GMP(良好生產(chǎn)規(guī)范)。過程參數(shù)必須加以記錄并保存。應(yīng)持續(xù)監(jiān)控提取的溫度、持續(xù)時(shí)間和使用溶劑的百分比。

(4)GPP(良好的生產(chǎn)實(shí)踐)。必須進(jìn)行以下測試：對產(chǎn)品作有機(jī)成分和重金屬含量的化學(xué)分析;對微生物的種類及數(shù)量進(jìn)行分析,確定產(chǎn)品是否在安全范圍內(nèi);確保產(chǎn)品成分標(biāo)準(zhǔn)化。

(5)GCP(良好臨床試驗(yàn))。必須安排醫(yī)療從業(yè)人員進(jìn)行高質(zhì)量的雙盲臨床試驗(yàn) (指研究對象和研究者都不了解試驗(yàn)分組情況,由研究設(shè)計(jì)者安排和控制全部試驗(yàn)),以確保標(biāo)準(zhǔn)化,并確定有效治療特定的健康問題的產(chǎn)品配方及其適當(dāng)劑量。

第五個(gè) “G”對膳食補(bǔ)充品開發(fā)者來說是有些問題的。一旦臨床試驗(yàn)證實(shí)產(chǎn)品對人體具有生物活性,該產(chǎn)品即屬于未經(jīng)批準(zhǔn)的活性藥物。在產(chǎn)品獲得核準(zhǔn)之前,由于其含有的未經(jīng)批準(zhǔn)的藥物成分,在市場上是禁止銷售的。藥品審批的費(fèi)用極其昂貴,并需持續(xù)數(shù)年,因此當(dāng)產(chǎn)品被批準(zhǔn)時(shí),制造商可能已失去他們的商機(jī)。這個(gè)問題需要大型制藥公司進(jìn)行臨床試驗(yàn),而這些公司不能從事傳統(tǒng)膳食補(bǔ)充品的研究。膳食補(bǔ)充品開發(fā)者不希望把一個(gè)健康類產(chǎn)品轉(zhuǎn)到醫(yī)藥類的另一個(gè)原因是,一些衛(wèi)生機(jī)構(gòu)如美國食品和藥品管理局,除明確定義的具有專利的分子化合物外,不批準(zhǔn)提取自菌絲體或子實(shí)體的分子混合物。一方面,大多數(shù)的膳食補(bǔ)充品營銷者會很樂意銷售沒有印刷健康聲明的蕈菌產(chǎn)品,他們將在互聯(lián)網(wǎng)上或通過口口相傳在國外市場宣傳產(chǎn)品;另一方面,也許會出現(xiàn)一個(gè),甚至幾個(gè)比目前作為食物的食用菌產(chǎn)業(yè)具有更大經(jīng)濟(jì)價(jià)值的全新產(chǎn)業(yè)。

2004年,美國食品和藥品管理局公布名為 《植物藥物產(chǎn)品》[60]的行業(yè)指導(dǎo)原則。該指導(dǎo)原則說明一種植物藥何時(shí)可被列為非處方藥物銷售,美國食品和藥品管理局法規(guī)何時(shí)要求進(jìn)行新藥申請批準(zhǔn)銷售。此外,該指導(dǎo)原則提供了關(guān)于提交植物藥產(chǎn)品 《研發(fā)新藥申請 (INDs)》的官方指南,包括目前在美國作為食品合法銷售的傳統(tǒng)食品和膳食補(bǔ)充品。植物產(chǎn)品的標(biāo)簽須注明含有植物作為配料。植物產(chǎn)品可以作為食品 (包括膳食補(bǔ)充品)或藥物 (包括生物藥劑)。這里的 “植物”包括植物性材料、藻類和大型真菌,不包括發(fā)酵產(chǎn)品 (如蕈菌液體深層發(fā)酵提取物)。另外,植物藥的成分不包括高度純化的或化學(xué)修飾的植物衍生物。據(jù)作者所知,還沒有一種蕈菌植物藥在美國進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

6.2 作為藥用菌的膳食補(bǔ)充品尚遺留的問題

遺憾的是,藥用蕈菌的膳食補(bǔ)充品領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)仍然處于初級階段,包括對膳食補(bǔ)充品生物活性功效的認(rèn)識不足等。我們還沒有生產(chǎn)和測試藥用菌產(chǎn)品的國際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程。只有有了合適的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)程才能保證產(chǎn)品質(zhì)量,在藥用菌產(chǎn)品缺乏質(zhì)量一致性的情況下,商業(yè)化藥用菌制劑的成分和有效性就會存在很大的差異。而目前仍然不清楚藥用菌生物活性功效是由于單個(gè)成分引起的還是多成分綜合作用導(dǎo)致的。目前沒有充分?jǐn)?shù)據(jù)證明,子實(shí)體、菌絲體和提取物哪種成分更有效?是簡單的子實(shí)體、菌絲體干燥粉,還是熱水、酒精或水醇提取物有效?粗提物和精提取物 (分離組分)哪種更有效、安全性更高 (如一些公司正在銷售灰樹花D組分和靈芝GLPS組分)?藥用菌提取的低分子量化合物的作用目前仍不清楚[14,25,32,50]。

是將2～10個(gè)不同品種的組分或提取物混合于單一藥片有效,還是單一品種分別制片有效?怎樣才能評估集多個(gè)蕈菌品種于一體的產(chǎn)品的有效性 (“獵槍”方法)?鑒于蕈菌產(chǎn)品可能是細(xì)胞因子刺激劑,因小孩的免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟,從什么年齡開始可以食用?對于孕婦和哺乳期婦女而言什么劑量是安全有效的?如果沒有足夠具體的藥用菌膳食補(bǔ)充品的推薦食用標(biāo)準(zhǔn) (包括精確的劑量和用法),則需進(jìn)行極其嚴(yán)格的調(diào)查。一些研究表明,太高劑量會導(dǎo)致免疫脅迫,太低的劑量則不能引起免疫反應(yīng)。進(jìn)一步說,食藥用菌膳食補(bǔ)充品的主要問題是其廣泛的變化性,缺少生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)及關(guān)系產(chǎn)品質(zhì)量安全的必要檢測規(guī)程。目前很多商業(yè)化的蕈菌產(chǎn)品還沒有標(biāo)示活性成分[14,25,32,50]。

摻假的藥用菌產(chǎn)品非常普遍,如不同的靈芝種冒充靈芝 (Ganoderma lucidum),韌革菌冒充栓菌,不同的蟲草種冒充冬蟲夏草 (Cordyceps sinensis)。β-葡聚糖市場這一情況也很嚴(yán)重,市場上90%～95%的β-葡聚糖被認(rèn)為是冒牌和摻假。假冒偽劣產(chǎn)品會導(dǎo)致許多負(fù)面影響,如導(dǎo)致腎病、急性肝炎、昏迷和發(fā)燒等。傳統(tǒng)中藥也有關(guān)于假冒偽劣產(chǎn)品導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、心血管和胃腸道等問題的報(bào)道[61,62]。

我們?nèi)匀粺o法解決一些知名的藥用菌產(chǎn)品的安全問題。例如,有一些來自日本醫(yī)院的報(bào)道稱,服用藥用菌姬松茸 (巴氏蘑菇)產(chǎn)品會導(dǎo)致肝功能障礙[63]。基于一項(xiàng)對灰樹花多糖提取物在乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究顯示,灰樹花的功效比推測的更為復(fù)雜,既能增強(qiáng)又能抑制免疫功能[64]。

食用新鮮蕈菌的作用是什么?食用新鮮蕈菌能增加如人體血清中的抗-β-葡聚糖抗體等的含量。日本的Ohno研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其能更好地防御病原真菌[65]。

目前仍然缺乏關(guān)于服用藥用菌膳食補(bǔ)充品及其相互作用,以及與其他藥物的相互作用的信息[14]。