手性催化在不對稱合成中的發(fā)展

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手性是自然界的普遍特征。構(gòu)成自然界物質(zhì)的一些手性分子雖然從原子組成上看一模一樣，但其空間結(jié)構(gòu)完全不同，他們構(gòu)成了實物和鏡像的關(guān)系，也可比喻成左右手的關(guān)系，所以叫做手性分子。

1 手性的重要性及其發(fā)展

在生命的產(chǎn)生和演變過程中，自然界往往對一種手性有所偏愛，如自然界中，糖的構(gòu)型為D－構(gòu)型，氨基酸為L－構(gòu)型，蛋白質(zhì)和DNA的螺旋構(gòu)象又都是右旋的等等。因此，分子手性在自然界生命活動中起著非常重要的作用。人們對手性的研究可以追溯到1874年，第一位化學諾貝爾獎獲得者Jhvan［1］。當時他提出了具有革命性的理論化學分子為三維結(jié)構(gòu)，一些化合物存在兩種構(gòu)像，且兩者互為鏡像。1886年，科學家報道了氨基酸類對映體引起人們味賞感受的差別。1956年，Pfeifer根據(jù)對映體之間藥理活性的差異，總結(jié)出:一個藥物的有效劑量越低，光學異構(gòu)體之間藥理活性的差異就越大。即在光學異構(gòu)體中，活性高的異構(gòu)體與活性低的異構(gòu)體之間活性比例越大，作用于某一受體或酶的專一性越高，作為一個藥物它的有效劑量就越低。20世紀50年代中期，反應(yīng)停(沙利度胺，Thalidomide)作為鎮(zhèn)靜劑，有減輕孕婦清晨嘔吐的作用而被廣泛應(yīng)用，但該藥卻在歐洲導致1.2萬例胎兒致殘，即海豹嬰，于是，1961年該藥從市場上撤消。1984年，荷蘭藥理學家Ariens極力提倡手性藥物以單一對映體上市，抨擊以消旋體形式進行藥理研究以及上市。2001年，美日三位科學家被授予諾貝爾化學獎，以表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)以及在該領(lǐng)域所做出的重大貢獻。目前，研究和發(fā)展新的手性技術(shù)，借此獲得光學純的手性藥物，已成為許多實驗室和醫(yī)藥公司追求的目標。

2 手性分子的制備

手性分子的制備方法主要有:從天然產(chǎn)物中提取，外消旋體拆分，生物合成，手性源合成，手性助劑法，手性試劑法，催化不對稱合成法。

在手性分子不對稱合成的諸多方法中，最理想的是催化不對稱合成，它具有手性增值、高對映選擇性、經(jīng)濟、易于實現(xiàn)工業(yè)化等優(yōu)點，其中的手性實體僅為催化量。手性實體可以是簡單的化學催化劑或生物催化劑，選擇一種好的手性催化劑可使手性增值10萬倍。1990年，諾貝爾化學獎獲得者哈佛大學Corey教授稱不對稱催化中的手性催化劑為“化學酶”。這是化學家從合成的角度將生物酶法化學化。即化學型的手性催化劑代替了生物酶的功能。

近年來，有機小分子手性催化，作為繼酶催化、金屬催化之后的第三類手性催化反應(yīng)，該領(lǐng)域得到了很大的發(fā)展，成為手性催化研究的一個新熱點。

3 手性有機小分子催化的應(yīng)用及發(fā)展

20世紀初，德國化學家報道的奎寧催化的氫氰酸和苯甲醛的反應(yīng)，是最早以有機小分子作為催化劑用于不對稱反應(yīng)的。1960年，Pracejus發(fā)現(xiàn)了生物堿催化的甲醇和苯基甲基烯酮的反應(yīng)，其對映選擇性可高達 74%［2］。20世紀 70年代，Hajos和Wiechert等報道了L－脯氨酸催化的高選擇性分子內(nèi)的不對稱 aldol反應(yīng)［3－4］。然而，遺憾的是，在此后的30年中，這幾個反應(yīng)卻沒有再次引起化學家們的關(guān)注。手性酮催化烯烴的環(huán)氧化反應(yīng)是早期有機小分子催化反應(yīng)的代表之一，楊丹和史一安等分別做出了出色的工作［5］，特別是史一安發(fā)展的以天然糖為原料的手性酮催化劑，是目前最成功的具有廣譜底物適用性的有機小分子催化體系，被稱“史環(huán)氧化反應(yīng)(Shi Epoxidation)”。2000年，List和Barbas等報道了L－脯氨酸催化的丙酮與醛的分子間的aldol反應(yīng)，以及MacMilan等報道的，由苯丙氨酸衍生的催化劑催化的不對稱Diels－Alder反應(yīng)，拉開了有機小分子催化不對稱反應(yīng)研究的序幕，并逐漸發(fā)展成為一個重要的研究方向［6－8］。

目前，在設(shè)計合成新型有機小分子催化劑的基礎(chǔ)上，已成功實現(xiàn)包括 aldol、Diels－ Alder、Friedel－Crafts、Baylis－ Hillman、Mannich、Michael加成、硅氰化、鹵化、胺化、胺氧化、環(huán)氧化、Biginelli反應(yīng)、以及膦氫化等反應(yīng)在內(nèi)的多種類型的手性催化反應(yīng)。

手性有機小分子作為催化劑與有機金屬催化劑相比，其最大的優(yōu)點在于:多數(shù)的有機金屬催化劑對水、空氣都很敏感，對反應(yīng)條件的要求也比較苛刻，同時，金屬催化劑所用的金屬價格相對比較昂貴;而手性有機小分子催化劑反應(yīng)，對環(huán)境的要求沒有那么苛刻，反應(yīng)穩(wěn)定，反應(yīng)原料易得，并且可以回收再利用［9］。

近年來，國內(nèi)的化學家們在有機小分子催化的不對稱合成研究領(lǐng)域中也取得了一些重要成果。例如:在脯氨酸及其衍生物作為催化劑的反應(yīng)中，龔流柱等設(shè)計合成了手性脯氨酸酰胺類化合物作為催化劑，在不對稱直接aldol反應(yīng)中取得了非常好的對映選擇性［10］;陳應(yīng)春等以天然生物堿及其衍生物作為催化劑，發(fā)展了多種手性催化反應(yīng)［11］;程津培和羅三中等將咪唑離子與有機小分子催化劑相結(jié)合發(fā)展了新型的離子液體型催化劑，實現(xiàn)了催化的高效Michael加成反應(yīng)，同時催化劑也便于分離和回收［12］。馮小明等以手性脯氨酸的氮氧化合物為催化劑，發(fā)展了高效的腈化反應(yīng)和Michael加成等不對稱反應(yīng)［13］。而在以手性磷酸為催化劑催化的不對稱反應(yīng)中，龔流柱等實現(xiàn)了手性磷酸催化的不對稱Biginelli反應(yīng)和直接Mannich加成等反應(yīng)［14］。最近，該小組還發(fā)展了一種新型的橋聯(lián)手性雙磷酸催化劑，并利用此類催化劑實現(xiàn)了醛、氨基酯和缺電子烯烴的三組分串聯(lián)的不對稱的1，3－偶極環(huán)加成反應(yīng)，從而為合成多取代的立體專一的手性四氫吡咯衍生物提供了一種高效、快捷的方法［15］;游書力等以手性磷酸催化吲哚的不對稱Friedel－Crafts反應(yīng)中獲得了很好的區(qū)域選擇性和對映選擇性［16］;丁奎嶺等以30%雙氧水為氧化劑，首次實現(xiàn)了手性磷酸催化的不對稱Baeyer－Villiger氧化反應(yīng)，為合成手性g－內(nèi)酯提供了一條綠色的新途徑［17］;最近，胡文浩和龔流柱等采用金屬配合物與有機小分子共催化的策略，通過手性質(zhì)子酸催化劑對亞胺的活化，成功地對羥鎓葉立德實現(xiàn)了高對映選擇捕捉，發(fā)展了高效、高選擇性的三組分和四組分不對稱反應(yīng)［18］。

此外，在其他類型的有機小分子催化方面，國內(nèi)的化學家們也取得了很好的成果，并且這些研究成果也得到了國外專業(yè)雜志和同行們的認可和好評。

4 展望

過去幾十年，手性催化研究已經(jīng)取得了巨大的成功，是目前化學學科最為活躍的研究領(lǐng)域之一。特別是近些年來，國內(nèi)外化學科學家在制備新型手性催化劑、發(fā)展新的高效的手性催化反應(yīng)、以及相關(guān)新概念和新方法等研究方面取得了一些重要進展。但總體而言，實用和高效的手性催化合成方法依然處于發(fā)展的初期階段，真正在手性工業(yè)合成中得到應(yīng)用的技術(shù)還十分有限。

隨著對手性催化研究的逐步深入，化學家們在不斷地總結(jié)和發(fā)展一些新概念、新方法，一方面，可以進一步提高手性催化的效率;另一方面，也為認識手性起源和手性催化的規(guī)律提供了新的線索和思路，為設(shè)計新型手性催化劑和新的手性催化反應(yīng)提供了理論指導。

手性催化作為合成手性分子的重要途徑和手段之一，目前，還存在許多問題有待解決，其中手性催化劑又是手性催化研究中最核心的科學問題。然而，對于手性催化劑的研究，特別是發(fā)展高效的手性催化劑及催化反應(yīng)，還缺乏系統(tǒng)的理論指導。因此，要實現(xiàn)手性催化反應(yīng)的高選擇性、高效率，需要從基礎(chǔ)研究入手，通過對理論、概念和方法的創(chuàng)新，來解決這一挑戰(zhàn)性問題。

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