EMA最新工藝驗(yàn)證指南解讀

丁恩峰 高海燕

（英國施達(dá)化學(xué)集團(tuán)公司中國代表處，河北石家莊 050031；北京賽銘醫(yī)藥科技有限公司，河北石家莊 050031）

2008年11月，F(xiàn)DA發(fā)布了最新工藝驗(yàn)證指南，引起制藥行業(yè)對這個熱點(diǎn)話題的高度關(guān)注；2011年1月，F(xiàn)DA結(jié)束征集意見，發(fā)布了新版工藝驗(yàn)證指南的最終稿。作為世界制藥行業(yè)的另外一個著名監(jiān)管機(jī)構(gòu)，EMA也于2012年3月發(fā)布了最新的工藝驗(yàn)證指南[1]；這個指南對EMA原有工藝驗(yàn)證指南和ICH相關(guān)指南進(jìn)行了整合和梳理，也必將對制藥行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

下面對指南的翻譯和解讀基本依據(jù)指南文本順序進(jìn)行，為了方便閱讀和便于理解，指南部分文本沒有翻譯。

1 指南介紹

工藝驗(yàn)證可以定義為有書面證據(jù)證明的一系列活動，活動目的是證明一個工藝在確定參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行，可以有效地和重復(fù)地生產(chǎn)出符合預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品?；趯χ圃旃に囆阅艿某掷m(xù)監(jiān)控，持續(xù)工藝核實(shí)（CPV）已經(jīng)被引入作為完善工藝驗(yàn)證的一種替代方法。這個方法基于來自產(chǎn)品和工藝開發(fā)研究和/或者以前的制造經(jīng)驗(yàn)的知識。對于藥品研發(fā)，CPV可以用于傳統(tǒng)方法，也可以用于加強(qiáng)型方法。它可能會廣泛用到在位、在線和離線監(jiān)控和/或者控制手段來評估工藝性能。目的是使得《note for guidance on development pharmaceutics(CPMP/QWP/155/96)》[3]和《note for guidance on pharmaceutical development (ICH Q8R2)》[3]以 及 本指南應(yīng)覆蓋所有涉及人藥制造工藝的關(guān)鍵要素。對于獸藥，采用的指南是《the note for guidance on development pharmaceutics for veterinary medicinal products (EMEA/CVMP/315/98)》[4]和本指南。盡管ICH Q8指南不適用于獸藥產(chǎn)品，當(dāng)一個獸藥申請者選擇采用加強(qiáng)型研發(fā)方法時，這個指南描述的原則可能適用于獸藥。

工藝驗(yàn)證不應(yīng)該被認(rèn)為是一過性的工作。應(yīng)該采用生命周期方法，這種方法和產(chǎn)品以及工藝研發(fā)相聯(lián)系，也和商業(yè)化制造工藝的驗(yàn)證，以及工藝在商業(yè)化生產(chǎn)中被維護(hù)處于受控狀態(tài)相聯(lián)系。

2 指南范圍

這個指南目的是將產(chǎn)生的數(shù)據(jù)僅僅應(yīng)用于制劑商業(yè)化工藝的驗(yàn)證中。盡管可能包含對于活性物質(zhì)有用的信息，這個指南和活性物質(zhì)以及其他起始物料的制造沒有直接關(guān)系。這個指南適用于人藥和獸藥。這個指南中描述的基本原則也適用于生物制品；然而，鑒于生物制品的復(fù)雜本質(zhì)和固有的變異性，應(yīng)該基于就事論事的原則將本指南用于生物制品。這個指南為申報(bào)文件需要包含哪些信息提供指導(dǎo)意見，主要針對的是企業(yè)和審評員，然而，這些信息也可能對檢查官有用。

3 法律基礎(chǔ)

這個指南必須和如下法規(guī)結(jié)合閱讀，才能完整理解：

2001/83/EC指令的介紹以及附錄1的一般原則第4部分，以及隨后的修正案；

2001/82/EC指令的介紹以及一般原則第2部分，以及隨后的修正案。

4 一般考慮

不管一個藥品是采用傳統(tǒng)方法還是加強(qiáng)型方法來研發(fā)的，在產(chǎn)品投放市場之前，制造工藝都需要經(jīng)過驗(yàn)證。在例外的情況下，可以接受同步驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證應(yīng)該證實(shí)控制策略在支持工藝設(shè)計(jì)和產(chǎn)品質(zhì)量方面是足夠的。工藝驗(yàn)證應(yīng)該包括擬上市產(chǎn)品的所有規(guī)格和所有制造地址。采用矩陣的方法可以接受。

可以采用下面描述的傳統(tǒng)方法來進(jìn)行工藝驗(yàn)證，然而，如果采用了加強(qiáng)型方法用于研發(fā)，或者從歷史數(shù)據(jù)和制造經(jīng)驗(yàn)中獲得大量的關(guān)于產(chǎn)品和工藝的知識和理解，也可以采用持續(xù)工藝核實(shí)的方法。當(dāng)然，也可以采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法和持續(xù)工藝核實(shí)相結(jié)合的綜合方法。在位、在線和離線監(jiān)控手段經(jīng)常被用于持續(xù)工藝核實(shí)（正如5.2部分中討論的那樣），來提供相當(dāng)多的關(guān)于工藝的信息和知識，也可能輔助工藝優(yōu)化。當(dāng)采用前饋或者反饋的閉環(huán)方法時，那時有可能在制造中調(diào)整工藝來維持制劑產(chǎn)品質(zhì)量。

5 工藝驗(yàn)證

5.1 傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證

所有產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)表明，制造工藝在每個生產(chǎn)地址都是被足夠控制的。眾所周知的是，工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)在申報(bào)時可能不是一直都需要提供的。但針對工藝的基本要求是，應(yīng)該一直采用有效的制造工藝。驗(yàn)證的進(jìn)行應(yīng)該遵守GMP，數(shù)據(jù)在制造地址保存，當(dāng)檢查時可以提供給檢查官。

作為工藝驗(yàn)證生命周期的一部分，當(dāng)工藝還沒有放大到制造規(guī)模時，一些工藝驗(yàn)證研究可以在中試規(guī)模批次上進(jìn)行。應(yīng)該注意到，中試批量最小是生產(chǎn)批量的10%（也就是說，乘法因子不要大于10）。對于口服固體制劑，生產(chǎn)批量一般是最大生產(chǎn)規(guī)模的10%，或者是100 000制劑單位，選擇其中最大規(guī)模的。如果預(yù)期生產(chǎn)的批量小于100 000制劑單位，中試批次的預(yù)測價(jià)值是有限的，應(yīng)該采用論證的方法。對于已經(jīng)批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果要擴(kuò)大批量，藥政當(dāng)局有權(quán)決定批量上限。

既然在中試批次上進(jìn)行全面驗(yàn)證研究一般認(rèn)為是沒有多大用途，附錄1描述的工藝驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)該在生產(chǎn)規(guī)模數(shù)量上，對于每個產(chǎn)品都要進(jìn)行。應(yīng)該在申報(bào)文件中描述需要遵循的工藝驗(yàn)證計(jì)劃。工藝驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)該包括如下內(nèi)容：制造工藝的描述、將要進(jìn)行的測試和接受標(biāo)準(zhǔn)、額外的控制策略描述和將要收集的數(shù)據(jù)。關(guān)于工藝驗(yàn)證計(jì)劃選擇的論證資料應(yīng)該在人藥文件模塊3和QOS中提供，應(yīng)該在獸藥文件2.B部分和制藥詳細(xì)和關(guān)鍵概述部分提供。

工藝驗(yàn)證應(yīng)該關(guān)注控制策略，控制策略主要包括關(guān)鍵工藝參數(shù)和其他相關(guān)研究，用于展示工藝是能夠傳遞期望的產(chǎn)品質(zhì)量。

然而，在某些例子中，認(rèn)為有必要在申報(bào)文件中提供生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。例如在如下例子中：產(chǎn)品是生物產(chǎn)品/生物技術(shù)產(chǎn)品，申報(bào)者建議采用非標(biāo)準(zhǔn)制造工藝，中試規(guī)模數(shù)據(jù)不能預(yù)測生產(chǎn)規(guī)模的情況，或者某些特殊產(chǎn)品，例如：某種緩釋制劑[5]。當(dāng)采用非標(biāo)準(zhǔn)滅菌方法或者無菌工藝時，批準(zhǔn)之前應(yīng)該提供來自若干連續(xù)批次生產(chǎn)規(guī)模的數(shù)據(jù)。批次數(shù)量（最少3批）應(yīng)該基于工藝變異性，工藝/產(chǎn)品復(fù)雜程度和制造商的經(jīng)驗(yàn)。對于其他特殊的非標(biāo)準(zhǔn)工藝（在第8部分描述的），因?yàn)橛兄性囈?guī)模批次支持，有采用基本等效工藝連續(xù)生產(chǎn)某種產(chǎn)品的歷史支持，來自1-2批生產(chǎn)規(guī)模數(shù)量批次產(chǎn)品的數(shù)據(jù)可能是足夠的。

研究應(yīng)該說明這些制造階段，特別是制劑產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)單獨(dú)申請時沒有必要足夠描述的關(guān)鍵工藝階段，如果有必要需要進(jìn)行額外的測試。工藝驗(yàn)證研究選擇的論證應(yīng)該在人藥文件模塊3和QOS中提供，在獸藥文件2.B部分和制藥詳細(xì)描述和關(guān)鍵概述部分提供。

如果實(shí)施了設(shè)計(jì)空間，申請者應(yīng)該提供生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證策略來證實(shí)，中試規(guī)模階段定義設(shè)計(jì)空間的應(yīng)用模式在生產(chǎn)規(guī)模也是有效的。當(dāng)制造商轉(zhuǎn)移到設(shè)計(jì)空間的不同區(qū)域，生產(chǎn)規(guī)模的驗(yàn)證可能同步進(jìn)行。

5.2 持續(xù)工藝核實(shí)

持續(xù)工藝核實(shí)（CPV）是傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證的替代方法，在其中，制造工藝性能被持續(xù)監(jiān)控和評估。

工藝驗(yàn)證是一種以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的實(shí)時方法[6]，用來確認(rèn)和展示當(dāng)一種工藝在預(yù)先確定的特定參數(shù)范圍內(nèi)運(yùn)行時，可以持續(xù)生產(chǎn)出符合所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性的產(chǎn)品，而且符合控制策略要求。為了確保能夠進(jìn)行持續(xù)工藝核實(shí)，如果相關(guān)的話，制藥公司應(yīng)該采用及時的手段，進(jìn)行廣泛的在位、在線和離線控制和監(jiān)控工藝性能與產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)該收集輸入物料或組分，中間物料和制劑的相關(guān)工藝質(zhì)量屬性。這應(yīng)該包括屬性、參數(shù)和終點(diǎn)的確認(rèn)，還有關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)趨勢的評估。PAT技術(shù)的應(yīng)用，例如：結(jié)合或者不結(jié)合反饋閉環(huán)的NIR光譜技術(shù)（例如：混合均勻性的終點(diǎn)確認(rèn)，顆粒表面積的確定，大體積樣品的含量均勻性的確定）和多變量統(tǒng)計(jì)工藝控制（MSPC） 可以被視為持續(xù)工藝核實(shí)的促進(jìn)劑。

為了支持持續(xù)工藝核實(shí)，需要足夠的關(guān)于工藝的知識和理解。然而，持續(xù)工藝核實(shí)的范圍和程度將被如下一系列因素所影響：

——來自以前的類似產(chǎn)品或者工藝的研發(fā)和制造知識；

——從研發(fā)研究和商業(yè)制造經(jīng)驗(yàn)中獲得的工藝?yán)斫獾某潭龋?/p>

——產(chǎn)品和/或制造工藝的復(fù)雜程度；

——采用的工藝和分析技術(shù)的自動化程度。

就產(chǎn)品生命周期而言，工藝耐受性和制造歷史自商業(yè)化為起點(diǎn)是合適的。在上市之前，工藝需要進(jìn)行商業(yè)規(guī)模批次的確認(rèn)；如果一個設(shè)計(jì)空間已經(jīng)實(shí)施了持續(xù)工藝核實(shí)，可能在整個產(chǎn)品生命周期內(nèi)，都確保它的有效性。

應(yīng)該在申報(bào)文件的研發(fā)部分包括關(guān)于CPV策略是否恰當(dāng)和可行性的討論，應(yīng)該由最少來自實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；蛘咧性囈?guī)模批次的數(shù)據(jù)來支持。CPV策略的描述應(yīng)該包括工藝參數(shù)和物料屬性，這些需要監(jiān)控以及所采用的分析方法，正如附錄1描述的，在申報(bào)文件的驗(yàn)證部分可以交叉參考。商業(yè)規(guī)模批次產(chǎn)生的持續(xù)工藝核實(shí)真實(shí)數(shù)據(jù)應(yīng)該保存在制造地址以備檢查。申請者應(yīng)該規(guī)定將產(chǎn)品放在哪個階段驗(yàn)證，結(jié)論在什么基礎(chǔ)上獲得。討論應(yīng)該基于工藝的復(fù)雜性和變異性，還有現(xiàn)存的制造商的制造經(jīng)驗(yàn)，包括一份生產(chǎn)批次書面的論證。

在產(chǎn)品生命周期的任何階段，都可以引入持續(xù)工藝核實(shí)：可以被用于設(shè)計(jì)最初商業(yè)生產(chǎn)的工藝驗(yàn)證方案，可以作為工藝變更的一部分來再驗(yàn)證商業(yè)化產(chǎn)品，或者在生命周期的剩余部分來支持持續(xù)的優(yōu)化。

持續(xù)工藝核實(shí)的效果更多的取決于對GMP原則和要求的符合性。ICH Q10指南中描述的制藥質(zhì)量系統(tǒng)（PQS）[7]可以補(bǔ)充GMP的要求，然而GMP問題和PQS信息不應(yīng)該在申報(bào)中包括。這些信息由GMP檢查官實(shí)施評估和處理更合適。

5.3 混合方法

對于制造工藝的不同步驟，可能有必要或者采用傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證方法，或者采用持續(xù)工藝核實(shí)方法。在申報(bào)文件中應(yīng)該提供關(guān)于使用這種混合方法的論證，應(yīng)該清楚表明，對于制造工藝的那一部分采用了哪種驗(yàn)證方法。關(guān)于批量和批次數(shù)目的驗(yàn)證要求將取決于持續(xù)工藝核實(shí)將被使用的程度。對于非標(biāo)準(zhǔn)工藝（正如第8部分描述的），工藝驗(yàn)證的要求在5.1部分著重提出，除非另有論證。

5.4 生命周期中的后續(xù)工藝核實(shí)

工藝驗(yàn)證之后和商業(yè)化生產(chǎn)之間，制藥公司應(yīng)該監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量以確保在產(chǎn)品生命周期的商業(yè)化部分中，確保工藝處于受控狀態(tài)。這將提供后續(xù)工藝和控制策略保障能力，使得可以生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品，并且可以確認(rèn)優(yōu)化產(chǎn)品質(zhì)量或者性能的變更。相關(guān)工藝趨勢，例如：為確認(rèn)原始工藝驗(yàn)證的有效性，或者是確認(rèn)關(guān)于控制策略需要進(jìn)行的變更，應(yīng)收集和評估輸入物料或者組分，中間產(chǎn)品和制劑的質(zhì)量，以及不符合情況和缺陷報(bào)告。如果可能的話，在整個生命周期中，在任何時間點(diǎn)，基于工藝?yán)斫夂凸に囆阅艿乃剑掷m(xù)工藝驗(yàn)證的程度和頻率應(yīng)該被定期審核和修訂。因而如果合適的話，定期進(jìn)行加強(qiáng)的取樣和監(jiān)控對產(chǎn)品是有益的，可以幫助增加工藝?yán)斫?，這也是持續(xù)優(yōu)化的一部分。作為持續(xù)工藝核實(shí)的一部分，如果高影響模式在生命周期中被采用，申報(bào)文件中應(yīng)該包括在生命周期中模式確認(rèn)流程的一般討論。

6 工藝放大

為了避免重復(fù)耗費(fèi)時間和浪費(fèi)金錢的檢測，有必要在正確設(shè)計(jì)的研發(fā)和工藝優(yōu)化研究中搜集信息，當(dāng)從實(shí)驗(yàn)室規(guī)模，經(jīng)中試規(guī)模到生產(chǎn)規(guī)模放大時。在不損失質(zhì)量的情況下，這些信息為論證提供了基礎(chǔ)，使得放大目標(biāo)可以獲得。放大中有可能被確定關(guān)鍵工藝的部分，應(yīng)該在人藥文件3.2.P.2部分（獸藥申報(bào)文件2.A.4部分）被確定，在人藥文件3.2.P.3部分（獸藥申報(bào)文件2.B部分）被定義。

當(dāng)想變更批量范圍時，應(yīng)該證明批量的變更不會對制劑特性產(chǎn)生負(fù)面影響。需要注意的是，一旦批準(zhǔn)上市后，需要變更批量范圍，工藝驗(yàn)證計(jì)劃（參見附錄1）列出的工藝參數(shù)需要被再驗(yàn)證，除非工藝已經(jīng)被證明和批量無關(guān)。

7 批準(zhǔn)后變更控制

應(yīng)該有清晰定義的規(guī)程來控制生產(chǎn)工藝的變更。這些規(guī)程是GMP文件的一部分，不必在申報(bào)文件中體現(xiàn)。這些規(guī)程應(yīng)該嚴(yán)格控制計(jì)劃的變更，確保產(chǎn)生足夠的支持?jǐn)?shù)據(jù)來展示修訂的工藝將產(chǎn)生符合期望質(zhì)量的產(chǎn)品，并且符合批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，并確保所有方面完整的被記錄下來并得到批準(zhǔn)；包括當(dāng)需要法規(guī)批準(zhǔn)時，有必要通過變更途徑獲得批準(zhǔn)。

8 標(biāo)準(zhǔn)制造方法與非標(biāo)準(zhǔn)制造方法

這部分僅和沒有采用持續(xù)工藝核實(shí)驗(yàn)證的工藝相關(guān)（參見5.1部分和5.2部分）。

針對本指南的目的，確認(rèn)一個工藝是否屬于非標(biāo)準(zhǔn)工藝，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)、藥品的性質(zhì)、實(shí)際工藝本身和制造商的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)的組合。非標(biāo)準(zhǔn)制造方法可以包括非標(biāo)準(zhǔn)滅菌方法和無菌工藝，或者具有凍干、微囊、某種混合工藝、包衣工藝和其他特殊工藝的關(guān)鍵步驟的工藝。

如下分類認(rèn)為是非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品或者非標(biāo)準(zhǔn)工藝的例子，并且對于這些工藝，生產(chǎn)規(guī)模驗(yàn)證數(shù)據(jù)可能需要在上市批準(zhǔn)申請文件中提供，除非另有說明：

——特殊制劑劑型的生產(chǎn)；

——某些新技術(shù)和傳統(tǒng)工藝的整合；

——（高度認(rèn)為）包含新技術(shù)或者一個已知的確定工藝，或者工藝可能將被復(fù)雜化并因而需要特殊關(guān)注的特殊工藝；

——非標(biāo)準(zhǔn)滅菌工藝。

另外，在歐盟范圍內(nèi)以前沒有被批準(zhǔn)的制造工藝類型通常也被認(rèn)為是非標(biāo)準(zhǔn)工藝。然而應(yīng)該說明的是，制造商關(guān)于制造特殊藥品或者使用工藝的本身經(jīng)驗(yàn)，可能使得某些工藝或者被認(rèn)為是“非標(biāo)準(zhǔn)的”，或者被排除在外，也就是在申報(bào)時不需要提供足夠的生產(chǎn)規(guī)模工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)來支持。這種情況需要基于就事論事原則來進(jìn)行論證，或者根據(jù)恰當(dāng)?shù)乃幤费邪l(fā)數(shù)據(jù)，或者參考類似產(chǎn)品。

申請者應(yīng)該清楚的標(biāo)明其所采用的生產(chǎn)工藝為標(biāo)準(zhǔn)型還是非標(biāo)準(zhǔn)型，并應(yīng)提供判斷的論證結(jié)果。（在人藥申報(bào)文件的3.2.P.3.5部分，在獸藥申請文件的2.B部分），申報(bào)文件中所需的資料在5.1部分有詳細(xì)說明。

8.1 特殊制劑劑型

下面提供的這個產(chǎn)品類型目錄不是排他性的，列入的產(chǎn)品可能被認(rèn)為是特殊產(chǎn)品，目的是舉例說明。

——肺部定量吸入制劑，例如：增壓定量吸入劑和干粉吸入劑；

——混懸液、乳劑、或者其他液體分散無菌制劑；——緩釋制劑；

——低劑量制劑（組分小于等于2%的制劑）；

——其他特殊制劑，例如：基于生物降解聚合物的無菌藥泵制劑，脂質(zhì)體制劑，膠束制劑，納米粒制劑。

8.2 整合了新技術(shù)的傳統(tǒng)制藥工藝

一種傳統(tǒng)工藝是確定的和批準(zhǔn)的，例如可以包括這樣的活動，即采用濕法制粒壓片。然而，在傳統(tǒng)工藝中引入一種新的技術(shù)，例如：一種制藥行業(yè)不經(jīng)常使用的新的烘干技術(shù)，基于產(chǎn)品和工藝研發(fā)研究的就事論事考慮，可能導(dǎo)致需要進(jìn)行完整規(guī)模的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

8.3 特定工藝或者已知將被復(fù)雜化的確定的工藝

——具有關(guān)鍵步驟的工藝，例如：凍干工藝或者微囊工藝；

——某種工藝，其中的活性物質(zhì)或者一種關(guān)鍵輔料（例如：潤滑劑，包衣劑）理化性質(zhì)將導(dǎo)致處理困難或者放大困難，或者相關(guān)產(chǎn)品在大規(guī)模制造時，穩(wěn)定性存在問題；

——涉及實(shí)時放行測試的任何需求的工藝；

——無菌工藝。

8.4 非標(biāo)準(zhǔn)滅菌工藝

——采用濕熱最終滅菌工藝，但是滅菌條件不同于藥典參考條件；

——采用輻射方法來進(jìn)行最終滅菌，但是劑量低于25 kGy.

附錄1：工藝驗(yàn)證計(jì)劃

傳統(tǒng)的工藝驗(yàn)證

如果生產(chǎn)規(guī)模批次的驗(yàn)證數(shù)據(jù)沒有和申請一起提供，推薦使用5.1部分描述的傳統(tǒng)工藝驗(yàn)證，下面描述的工藝驗(yàn)證計(jì)劃應(yīng)該由申請者提交。應(yīng)該概括將要進(jìn)行的生產(chǎn)規(guī)模批次的正式工藝驗(yàn)證研究（使用的批次數(shù)量應(yīng)該取決于工藝的變異性，工藝/產(chǎn)品的復(fù)雜程度和制造者的經(jīng)驗(yàn)，但是通常是最少3個連續(xù)批次）。

來自這些研究的信息將被藥政當(dāng)局獲得用于批準(zhǔn)后的核實(shí)工作。工藝驗(yàn)證框架應(yīng)該在上市授權(quán)文件中提交，并且應(yīng)該至少包括如下信息：

——工藝簡要描述，包括需要在驗(yàn)證中監(jiān)控的關(guān)鍵工藝步驟或者關(guān)鍵參數(shù)的匯總；

——制劑標(biāo)準(zhǔn)（放行）；

——分析方法的詳細(xì)描述（作為申報(bào)文件的參考）；

——推薦的中控策略和接受標(biāo)準(zhǔn)；

——想要進(jìn)行的額外測試項(xiàng)目（例如：如果合適的話，包括推薦的接受標(biāo)準(zhǔn)和分析方法驗(yàn)證）；

——取樣計(jì)劃-在哪里取樣，什么時候取樣，如何取樣；

——結(jié)果記錄和評估的方法細(xì)節(jié)；

——推薦的時間框架。

完成這個驗(yàn)證框架之后，包含如下信息的一份報(bào)告應(yīng)該由恰當(dāng)?shù)氖跈?quán)人簽字批準(zhǔn)，而且可以在檢查時提供給檢查人員：

——批分析數(shù)據(jù)；

——檢驗(yàn)報(bào)告；

——批生產(chǎn)記錄；

——異常發(fā)現(xiàn)、修改或者變更的報(bào)告，還要包括恰當(dāng)?shù)恼f明；

——結(jié)論：

當(dāng)獲得的結(jié)果顯示和預(yù)期值有顯著偏差時，應(yīng)該立即通知法規(guī)當(dāng)局。在這種情況下，建議應(yīng)該采取糾正措施，并且關(guān)于制造工藝的任何變更，應(yīng)該通過變更方式在法規(guī)方批準(zhǔn)之前通知藥政當(dāng)局。

持續(xù)工藝核實(shí)

假如推薦采用持續(xù)工藝核實(shí)（正如5.2部分所描述的），應(yīng)該在最初的商業(yè)批次生產(chǎn)中采用額外的監(jiān)控措施。工藝驗(yàn)證框架應(yīng)該提供采用額外監(jiān)控的批次數(shù)量的細(xì)節(jié)信息，要采用的測試/監(jiān)控類型，適用的接受標(biāo)準(zhǔn)，數(shù)據(jù)如何被評估。應(yīng)該描述采用的任何統(tǒng)計(jì)模式或者工具。如果采用了連續(xù)工藝，應(yīng)根據(jù)工藝的復(fù)雜程度，預(yù)期的變異性和公司的制造經(jīng)驗(yàn)說明商業(yè)工藝將要考慮驗(yàn)證的階段。

[1] EMA(Draft).

[2] EMA.

[3] ICH Q8 (R2).

[4] EMA.

[5] EMA.

[6] ICH Q9 .

[7] ICH Q10 .