重癥手足口病的研究進展

冷建武

手足口病(hand－foot－mouth diseas，HFMD)是由腸道病毒(以柯薩奇A組16型(CoxA16)、腸道病毒71型(EV71)多見)引起的急性傳染病，多發(fā)生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發(fā)病率最高［1］?；颊吆碗[性感染者均為傳染源，主要通過消化道、呼吸道和密切接觸等途徑傳播。主要癥狀表現(xiàn)為手、足、口腔等部位的斑丘疹、皰疹。少數(shù)病例(尤其是小于3歲者)病情進展迅速，在發(fā)病1～5 d左右出現(xiàn)腦膜炎、腦炎(以腦干腦炎最為兇險)、腦脊髓炎、肺水腫、循環(huán)障礙等，極少數(shù)病例病情危重，可致死亡，存活病例可留有后遺癥。危重病例多由EV71感染引起，致死原因主要為腦干腦炎和神經(jīng)源性肺水腫。本文就EV71感染致重癥HFMD的暴發(fā)和流行、臨床特征、主要死因、發(fā)病機制、早期診斷以及治療進展作一綜述。

1 暴發(fā)和流行

1969年在美國發(fā)現(xiàn)EV71后，世界大部分地區(qū)都先后報道了EV71感染的暴發(fā)和流行情況。在幾次大的流行時期，EV7l感染的患者出現(xiàn)了嚴重的并發(fā)癥及死亡病例，其中死亡超過20例的有:1975年保加利亞、1978年匈牙利、1997年馬來西亞和1998年我國臺灣。2008年我國安徽省阜陽市暴發(fā)了EV71感染引起的HFMD流行，20余例患兒死亡，隨后全國各地都相繼報道了該病的暴發(fā)流行。據(jù)統(tǒng)計，2008年我國共報告HFMD病例489 073例，其中重癥病例1 165例，死亡病例126例，EV71感染占實驗室診斷重癥病例的81.59%，占實驗室診斷死亡病例的96.43%。EV71已成為引起重癥HFMD的最主要病原體。

2 臨床特征

EV71感染所致的HFMD重癥病例病情進展迅速，可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、神經(jīng)源性肺水腫及肺出血，流行區(qū)的個別病例病程中甚至沒有皮疹等HFMD的典型體征，這可能預示著病情更加危重。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 可表現(xiàn)為精神差、嗜睡或昏睡、昏迷、抽搐等;也可有頭痛、易驚、嘔吐及頸項強直等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn);部分患兒有肢體運動異常、肌張力減低或增加、肢體麻木或癱瘓。體征可見腦膜刺激征，腱反射減弱或消失，巴氏征等病理征陽性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時引起患兒死亡的主要原因。EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要表現(xiàn)為無菌性腦膜炎、腦干腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣麻痹、吉蘭巴雷綜合征、腦神經(jīng)麻痹、神經(jīng)源性肺水腫等，病情進展快，病死率高。EV71累及神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)生于5歲以下兒童，1歲以下嬰兒發(fā)病率最高。有人提出發(fā)熱持續(xù)時間＞3 d、體溫＞38.5℃、嗜睡是神經(jīng)系統(tǒng)受累的獨立危險因素［2］。實驗室檢查可有腦脊液改變:外觀清亮，壓力升高，白細胞升高，蛋白正?；蜉p度升高，糖和氯化物正常;MRI檢查可見顱內(nèi)異常信號灶，以腦干、脊髓炎癥為主。EV71感染的患兒出現(xiàn)以上癥狀須高度警惕，很可能進一步發(fā)展為肺水腫、肺出血等呼吸循環(huán)衰竭并發(fā)癥。

2.2 神經(jīng)源性肺水腫 神經(jīng)源性肺水腫是指在沒有心肺原發(fā)性疾病和損傷的情況下，由顱腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病引起的肺水腫。臨床表現(xiàn)以急性呼吸困難和進行性低氧血癥為特征，類似于急性呼吸窘迫綜合征。尸解結果顯示，在EV71感染患者的心肌和肺組織中均未分離到EV71病毒，表明EV71并不直接侵犯心肌和肺組織，目前的觀點普遍認為EV71感染所致的肺水腫是神經(jīng)源性的。肺水腫的發(fā)生可以在典型手足口病、臨床出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的基礎上發(fā)生，也可始終無手足口病的表現(xiàn)或神經(jīng)癥狀不典型，以肺水腫或肺出血為首發(fā)表現(xiàn)。早期僅表現(xiàn)為煩躁、心率增快、血壓升高、呼吸急促、呼吸淺快等非特異性臨床表現(xiàn)，胸部X線檢查也常無異常發(fā)現(xiàn)或僅有雙肺紋理增粗模糊，使得早期診斷較為困難。Wang等［3］對EV71感染后肺水腫和腦干腦炎患兒進行對比分析，提出肺水腫患兒高熱(體溫＞39℃)更常見，白細胞計數(shù)、中性粒細胞絕對數(shù)、血小板計數(shù)均比單純腦干腦炎的高，但單核細胞計數(shù)低。高血糖、白細胞增高、四肢無力被認為是肺水腫的高危因素，可能和交感神經(jīng)興奮有關。

2.3 肺出血 肺出血可在肺水腫的基礎上發(fā)生，也可直接表現(xiàn)為肺出血，氣道分泌物為血性。常伴有血壓升高或降低、血糖升高等、可伴有循環(huán)不良表現(xiàn):面色蒼白，皮膚大理石花紋，四肢末梢涼，指發(fā)紺，心率增快或緩慢，脈搏淺速、減弱甚至消失，毛心血管再充盈時間延長。從呼吸急促到粉紅色泡沫痰或血性泡沫痰的過程非常短暫，往往只有數(shù)小時，所以對重癥病例密切觀察評估，早期干預治療。

3 主要死因

在1998年我國臺灣地區(qū)爆發(fā)的EV71感染中，有405例合并嚴重并發(fā)癥，主要包括腦炎-腦膜炎、心肌炎、肺水腫或肺出血、急性弛緩性麻痹等。共78例死亡，其中有65例(占83%)死于肺水腫或肺出血，肺水腫、肺出血被認為是最常見的致死性并發(fā)癥。高子芬和陸敏［4］通過對2008年我國感染EV71致重癥病例的臨床資料分析以及對部分死亡病例進行尸檢后，認為經(jīng)典的EV7l重癥病例主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的嚴重受累。尸檢病理學檢查發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變主要有腦、脊髓炎，腦、脊髓膜炎和腦水腫，病變主要見于丘腦、中腦、腦橋、延髓、小腦齒狀核和脊髓;呼吸系統(tǒng)病變主要為神經(jīng)源性肺水腫和肺出血伴少量中性粒細胞浸潤，無彌漫性肺泡損傷改變。

4 發(fā)病機制

4.1 EV71感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)

4.1.1 神經(jīng)元通路 尸檢發(fā)現(xiàn)EV71感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要病變部位在脊髓、腦干、齒狀核、丘腦下部。這些病變組織病理檢查發(fā)現(xiàn)炎癥主要包括嗜神經(jīng)現(xiàn)象、血管周圍套袖、局灶性水腫、巨噬細胞及小膠質(zhì)彌漫或結節(jié)狀增生等［4］，而且在神經(jīng)元和軸突上檢測到了 EV71病毒抗原/RNA，另外EV71感染腦脊髓膜炎的小鼠模型顯示其病毒及炎癥病變的分布和人類EV7l感染腦脊髓膜炎相似，這些都提示EV7l具有嗜神經(jīng)性，并且可以直接損傷神經(jīng)元引起相應病變。有研究表明，EV71病毒VP1基因編碼的衣殼蛋白具有較強的嗜神經(jīng)性，進入機體后先侵犯外周末梢神經(jīng)，通過逆向軸突轉(zhuǎn)運侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導致神經(jīng)細胞變性壞死或凋亡而致病。運動神經(jīng)元通路被認為是病毒傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要通路。

4.1.2 淋巴道和血液循環(huán) 腸道病毒EV71主要經(jīng)糞－口和呼吸道飛沫傳播，亦可經(jīng)接觸感染者皮膚、黏膜皰疹液而感染。有研究者在腸黏膜、胃內(nèi)容物、糞便中分離出EV71病毒。EV71感染患兒腸系膜淋巴結腫大，病理檢查發(fā)現(xiàn)小腸及結腸淋巴組織增生。有人提出由于EV71主要經(jīng)消化道傳播，大量病毒先到達消化道，淋巴細胞可能是其靶細胞之一，病毒在局部黏膜和淋巴組織內(nèi)增殖，通過淋巴道或血液循環(huán)到達相應器官［4］。EV71是否通過淋巴道感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尚有待進一步研究。目前研究均未在EV71感染患兒血液中檢出EV71病毒，EV71病毒血癥似不成立，因此不認為病毒通過血液播散到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

4.2 神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機制 神經(jīng)源性肺水腫最早是在1908年被報道的，主要是由顱腦外傷、腦血管意外、蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦腫瘤等引起的［5］。沖擊傷理論和滲透缺陷理論一直被試圖用來解釋神經(jīng)源性肺水腫。其病理生理基礎主要體現(xiàn)在兩個方面:一是血流動力學方面的因素，由中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后誘發(fā)的各種因素如神經(jīng)因素、體液、生物活性因子等引起體循環(huán)、肺循環(huán)血流動力學的改變，肺血管收縮和肺循環(huán)超載;另一方面，各種原因如血氣屏障的破壞、炎癥介質(zhì)及細胞因子的作用引起的肺毛細血管通透性增加，液體和蛋白由血管腔進人間質(zhì)間隙和肺泡，從而導致肺水腫。有研究發(fā)現(xiàn)EV71感染患兒腦脊液及血漿中IL-8、IFN-7誘導蛋白10、單核細胞趨化蛋白1、IFN-誘導單核因子等趨化因子水平升高［6］。在EV71感染早期這些趨化因子具有一定的保護作用，但是最終可能使有神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患兒病情加重，提示這些趨化因子可能和其他炎癥介質(zhì)相互影響，在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起到重要作用。但是這些理論尚不能完全解釋EV71相關性肺水腫，EV71感染后的神經(jīng)源性肺水腫發(fā)病機制可能與多種因素有關。

在動物實驗中發(fā)現(xiàn)EV71可通過侵入神經(jīng)元進行傳播，累及前角細胞并引起嚴重的骨骼肌炎性病變。結合臨床病理生理變化，推測EV71感染周圍神經(jīng)導致的呼吸肌麻痹或疲勞可能是肺水腫潛在的原因之一。2008年我國安徽阜陽的資料均顯示，重癥EV71感染HFMD患兒對血管擴張劑和洋地黃治療效果不佳，但是對呼吸機支持依賴性很高，重癥患兒發(fā)展為呼吸循環(huán)衰竭后經(jīng)呼吸機支持治療可在短期內(nèi)迅速改善癥狀［7-9］。呼吸肌麻痹或疲勞后肺組織可能暫時處于無神經(jīng)調(diào)節(jié)狀態(tài)——海綿肺樣變化，失去其代償能力，在心功能正常(或代償)情況下導致肺淤血、肺水腫，而輔助通氣的作用可能在于恢復肺的代償功能，使肺泡擴張促進血流返回體循環(huán)，從而減輕肺水腫。但目前缺乏臨床和動物實驗證據(jù)，有待于進一步研究。

目前研究認為機體感染腸道病毒71后，導致患兒腦干病變或顱內(nèi)壓增高造成視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應激反應導致交感神經(jīng)過度興奮，造成交感神經(jīng)“瀑布式反應”，進而引起機體血流動力學一系列急劇變化，也稱為“兒茶酚胺風暴”，這是發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫和心臟及循環(huán)衰竭的基礎。關于腸道病毒的發(fā)病機制需要更多的循證醫(yī)學研究資料來證明。

5 重癥手足口病的早期診斷

5.1 臨床表現(xiàn)特征 具有以下特征，尤其3歲以下的患兒，有可能在短期內(nèi)發(fā)展為危重病例，應密切觀察病情變化，進行必要的輔助檢查，有針對性地做好救治工作。(1)持續(xù)高熱不退;(2)精神差、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力;(3)呼吸、心率增快;(4)出冷汗、末梢循環(huán)不良;(5)高血壓;(6)外周血自細胞計數(shù)明顯增高;(7)高血糖。

5.2 實驗室檢查 (1)血常規(guī)、急診生化(含血糖):有呼吸改變或紫紺表現(xiàn)的患者還應查血氣分析。外周血白細胞計數(shù)明顯增高(＞15×109/L)或顯著降低(＜2×109/L)，血糖明顯升高(＞9 mmol/L)的患者，則考慮重癥的可能性，需要及時調(diào)整監(jiān)護及治療方案。血氣分析顯示I型或Ⅱ型呼吸衰竭的患兒，可以直接診斷重癥病例。(2)心肌酶:心肌酶升高較為常見，本病常合并心肌損害，因此心肌酶、心電圖需要常規(guī)檢測。CK-MB明顯升高且心電圖有異常者，應行超聲心動檢查。(3)胸部X線:是常規(guī)必查項目，可表現(xiàn)為雙肺紋理增多，網(wǎng)格狀、斑片狀陰影，部分病例以單側(cè)為著。如懷疑肺水腫，還應作胸部CT，可以早期發(fā)現(xiàn)肺水腫病例。(4)心電圖:多無特異性改變。少數(shù)病例可見竇性心動過速或過緩，Q-T間期延長，ST-T改變。(5)腦電圖:可表現(xiàn)為彌漫性慢波，少數(shù)可出現(xiàn)棘(尖)慢波。(6)腦脊液檢查:是判斷神經(jīng)系統(tǒng)受累的重要依據(jù)。若患兒有頭痛、頻繁嘔吐、肌陣攣、嗜睡、頸抵抗、肢體麻痹等表現(xiàn)，應盡快行腰穿術。對異常腦脊液進行分析，均符合病毒感染特點:外觀清亮，壓力增高，白細胞計數(shù)增多，多以單核細胞為主，蛋白正常或輕度增多，糖和氯化物正常。(7)頭顱、脊髓MR1:對有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腦脊液檢查異常的患兒，有必要行MRI檢查，神經(jīng)系統(tǒng)受累者可有異常改變，以腦干、脊髓灰質(zhì)損害為主。對并發(fā)弛緩性癱瘓的患兒意義更大。雖然多數(shù)患兒呈陰性結果，但一旦有陽性發(fā)現(xiàn)，對解釋病情、判斷預后有重要意義。(8)病原學標本檢查:當天還需要采集病原學檢查的標本，如咽拭子、皰疹液、糞便等。手足口病的病原學檢查有3種方法，即病毒分離、血清學檢查、病毒核酸檢查，目前臨床上只作腸道病毒核酸檢查(RT-PCR法)，可以用作核酸檢查的標本包括咽拭子、皰疹液、腦脊液、糞便等。皰疹液陽性率高，但患兒往往不予配合，不易采集。咽拭子陽性率較皰疹液陽性率低，但標本易采集，是較為理想的檢測標本。

6 治療

按臨床表現(xiàn)主要包括4個階段的治療:(1)手足口病/皰疹性咽峽炎階段。(2)神經(jīng)系統(tǒng)受累階段。(3)心肺衰竭階段。(4)生命體征穩(wěn)定期。目前尚無特效藥物及疫苗，主要采取對癥治療的措施，在患病期間，應加強患兒護理，做好口腔衛(wèi)生，進食前后可用生理鹽水或溫開水漱口，食物應以流質(zhì)或半流質(zhì)等?？蓱镁S生素B、C及清熱解毒中草藥，黃凌一［10］應用五味消毒飲治療手足口病取得良好療效。臨床常規(guī)應用利巴韋林、阿昔洛韋等。但近年來文獻報道了許多臨床觀察有效的治療藥物。干擾素作為一種強有力的抗病毒制劑，對多種病毒感染性疾病有明顯療效，已廣泛應用于臨床。治療劑量為100萬IU肌肉注射，1次/d。其治療機制是通過在細胞內(nèi)阻斷病毒的mRNA的翻譯，抑制病毒核糖核酸合成來阻止病毒復制，同時也能通過增強自然殺傷淋巴細胞毒素的活性而加強宿主免疫力。張華等［11］研究表明干擾素聯(lián)合炎琥寧治療小兒手足口病療效明顯。西咪替丁既是H2受體阻滯劑，又是一種免疫調(diào)節(jié)劑，可提高T淋巴細胞轉(zhuǎn)化率，對組胺致毛細血管通透性增加及皮膚損害有較強抑制作用，起到抗病毒、退熱、快速止癢、消腫、止痛，促進潰瘍愈合的目的，從而減輕腸道病毒所致的皮膚損害、病毒血癥及并發(fā)癥發(fā)生。王曉軍等［12］應用更昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒手足口病療效好。許多中藥制劑在臨床被廣泛應用，莫亞雄等［13］研究發(fā)現(xiàn)痰熱清注射液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病有明顯抗病毒、退熱及改善癥狀作用。劉建忠等［14］研究表明炎琥寧聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病臨床療效確定，安全性好。大劑量丙種球蛋白可提高血漿膠體滲透壓，能中和病毒，增強中性粒細胞因子趨化、吞噬和殺傷病原體功能。甲基強的龍具有抗炎、消腫、減輕全身癥狀、控制高熱和顱內(nèi)壓、拮抗氧自由基、保護細胞膜和溶酶體、改善腦循環(huán)和供血，對機體免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生強烈抑制作用，減輕脫髓鞘程度。楊善志等［15］使用大劑量丙種球蛋白(1g·kg－1·d－1×2 d)，甲基強的龍(5～15 mg·kg－1·d－1×3 d)治療小兒手足口病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害186例表明具有明確療效。劉軍［16］在對3例Ⅲ期患兒機械通氣治療成功救治后認為Ⅲ期患兒早期進行機械通氣可減少病死率。

7 結語

重癥手足口病病情發(fā)展快，少數(shù)患兒預后不佳，但任何一個患兒病情的加重都有先兆，都是有跡可循的。因此通過嚴密監(jiān)測，可以及早發(fā)現(xiàn)危重病例，及時調(diào)整治療，阻斷病情進展。本病多見于小兒，多數(shù)無法準確主訴其癥狀，且查體不配合。我們可以通過對各項客觀指標進行監(jiān)測，彌補主訴、查體的不足。根據(jù)每位患兒病情的不同，量身訂制監(jiān)測項目及頻率，如體溫，呼吸，血壓，心率，血糖，心肌酶，四肢皮膚循環(huán)等情況，確定息兒病情穩(wěn)定好轉(zhuǎn)后停止監(jiān)測。其他可用于監(jiān)測病情的指標還有精神狀態(tài)、進食情況、頻繁嘔吐、肢體抖動或無力、抽搐、紫紺、肺部羅音等，動態(tài)觀察血象、胸片、血氣等，也有重要意義 及時的監(jiān)測與處理有助于患兒病情的改善。當出現(xiàn)中樞性循環(huán)衰竭(心率明顯加快、末梢循環(huán)差等)，患兒極難救治成功。因此，只有早期識別重癥，早期給予治療，才有可能阻斷或延緩病情進展，幫助患兒進入恢復期。

［1］楊秀惠，嚴延生.手足口病的病原學研究進展［J］.傳染病信息，2008，21(3):129-131.

［2］Ooi MH，Wong SC，Mohan A，et al.Identification and validation of clinical predictors for the risk of neurological involvement in children with hand，foot，and mouth disease in Sarawak［J］.BMC Infect Dis，2009，9(1):3.

［3］Wang SM，Lei HY，KJ，et al.Pathogenesis of enterovims 71 brainstem encephalitis in pediatric patients:roles of cytokines and cellular immune activation in patients with pulmonary edema［J］.J Infect Dis，2003，188(4):564-570.

［4］高子芬，陸 敏.腸道病毒EV7l感染重癥兒童的病理學特點［J］.臨床與實驗病理學雜志，2008，24(5):518-519.

［5］Sedy J，Zicha J，Kunes J，et al.Mechanisms of neurogenic pulmonary edema development［J］.Physiol Res，2008，57(4):499-506.

［6］Wang SH，Lei HY，Yu CK，et al.Acute chemokine response in the blood and cerebrospinal fluid of children with enterovims 71-associated brainstem encephalitis［J］.J Infect Dis，2008，198(7):1002-1006.

［7］李秀勇，韓明鋒，冉獻貴，等.57例重癥手足口病臨床特點及救治分析［J］.安徽醫(yī)學，2008，29(5):592-593.

［8］葛神永，韓明鋒，李秀勇，等.重癥手足口病救治成功病例報告［J］.安徽醫(yī)學，2008，29(4):356-357.

［9］劉曉琳，朱 穎.嬰幼兒腸道病毒71感染致神經(jīng)源性肺水腫(附10 例死亡病例)［J］.安徽醫(yī)學，2008，29(4):346-347.

［10］黃凌一.五味消毒飲治療兒童手足口病86例臨床觀察［J］.中國中醫(yī)藥資訊，2011，3(7):105.

［11］張 華，陳澤燕，陳海丹.干擾素聯(lián)合炎琥寧治療小兒手足口病療效觀察［J］.實用醫(yī)學雜志，2009，25(17):2916-2917.

［12］王曉軍，張愛文，王建紅，等.更昔洛韋聯(lián)合西咪替丁治療小兒手足口病療效觀察［J］.山西職工醫(yī)學院學報，2010，20(2):19-20.

［13］莫亞雄，段 晶，魯 萍，等.痰熱清注射液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病30例療效觀察［J］.云南中醫(yī)中藥雜志，2010，31(5):25-26.

［14］劉建忠，全海玲.炎琥寧聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的臨床研究［J］.中國醫(yī)師進修雜志，2010，33(33):71-72.

［15］楊善志，都鵬飛.大劑量丙種球蛋白聯(lián)合甲潑尼龍治療小兒手足口病合并神經(jīng)系統(tǒng)損害療效觀察［J］.中國小兒急救醫(yī)學，2009，16(2):168-169.

［16］劉 軍.重癥小兒手足口病的臨床特點及治療［J］.安徽醫(yī)學，2009，30(3):261.