高血壓腦出血病理及病理生理研究進展

鄭 毅綜述，徐學君審校

（1.瀘州醫(yī)學院，四川 瀘州 646000；2.四川省成都市第二人民醫(yī)院 610017）

隨著人口老齡化的加劇，患心腦血管疾病的患者人數(shù)逐漸增多，高血壓腦出血的患者也在逐年上升。高血壓腦出血以其嚴重的危害性和不良的預后一直被人們所關注，根據(jù)有關資料統(tǒng)計出血性卒中占全部卒中患者的21%～48%。高血壓腦出血常發(fā)生于50～70歲，并有年輕化的趨勢。發(fā)病后1個月內(nèi)的病死率高達30%～50%，很多存活的患者遺留有嚴重的偏癱、失語等后遺癥。高血壓腦出血是高血壓患者因顱內(nèi)的血管病變、壞死、破裂而引起出血的一種腦血管病，其具體的發(fā)病機制尚不清楚，可能與長期高血壓導致的腦血管及其周圍的腦組織發(fā)生的一系列的病理改變有關。隨著對高血壓腦出血的病理及病理生理等基礎研究的深入，將有助于闡明其發(fā)病的基礎和發(fā)病的過程，為治療預防該病提供幫助。

目前普遍認為高血壓腦出血的發(fā)生與腦細小血管管壁結(jié)構(gòu)的改變和腦血管內(nèi)血流動力學的變化有關。

高血壓腦出血最常發(fā)生在基底節(jié)區(qū)，高血壓腦出血的責任血管多為從基底動脈環(huán)和大腦前動脈、大腦中動脈、大腦后動脈根部發(fā)出的中央支。按位置可分為4組:來自大腦前動脈和前交通動脈的前內(nèi)中央支，來自頸內(nèi)動脈和大腦中動脈的前外側(cè)中央支（豆紋動脈），來自大腦后動脈和后交通動脈的后內(nèi)側(cè)中央支及來自大腦后動脈的后外側(cè)中央支。這些血管都有著一些共同的特點，與來源血管幾乎垂直，為終動脈，承受的壓力較顱內(nèi)其他類型的顱內(nèi)血管要大，特別是直接發(fā)自頸內(nèi)動脈和大腦中動脈的豆紋動脈。

1 病理改變

1.1 細動脈硬化改變 一般認為隨著時間的推移，人到老年時血管常會發(fā)生退變硬化，持續(xù)的高血壓更易使腦實質(zhì)內(nèi)動脈、穿支動脈和毛細血管的管壁承受更多壓力發(fā)生硬化改變，血管壁出現(xiàn)透明樣變等結(jié)構(gòu)上改變，血管壁彈性下降從而削弱血管壁的強度，并使得管腔狹窄。在透明樣變、纖維化、鈣化等硬化改變中以透明樣變最普遍。透明樣變光鏡下表現(xiàn)為血管壁原有層次結(jié)構(gòu)消失，取而代之的是均質(zhì)紅染的膠原纖維改變。

1.2 細動脈急性壞死性改變，血管周圍炎癥細胞浸潤 在高血壓腦出血后12h時腦組織小血管充滿炎癥細胞和紅細胞，血管出現(xiàn)少量漿液性物質(zhì)滲出；在24h后炎癥細胞浸潤血管壁，血管周圍血漿滲出，星形細胞腫脹、神經(jīng)元固縮可見點片狀出血灶；48h后炎癥細胞游離出血管壁，浸潤周圍腦組織，星形細胞明顯腫脹變形、神經(jīng)元壞死；72h后血腫周圍組織大量炎癥細胞浸潤，神經(jīng)元壞死，并有部分腦組織液化壞死［1］。在腦出血后血腫和周圍組織發(fā)生炎癥反應并表達多種細胞因子如IL－1、IL－6、TNF－α等，這些細胞因子在腦出血后周圍組織損傷的病理過程中具有重要作用。在組織壞死或炎癥因子的誘導下細胞間黏附分子1（ICAM－1）在血管內(nèi)皮細胞表達增加并通過白細胞的CD11／CD18復合物的相互作用誘導白細胞的黏附和浸潤［2］。腦出血后出血灶周圍組織的炎癥反應在最初48h內(nèi)逐漸加重，這種炎癥反應的時間、發(fā)展規(guī)律與以往的動物實驗基本一致，也與腦出血后病灶周圍水腫的時間特征相一致［2－3］。

1.3 腦血管粥樣硬化 在一部分高血壓性腦出血的患者病灶周圍組織的血管壁內(nèi)皮下可見泡沫細胞并含有菱形腔隙的粥樣物及纖維增生［1］。長期的高血壓水平使患者的血管壁發(fā)生相應的病理改變，一般認為高血壓時，最先受損的是血管的內(nèi)皮細胞［4］，導致內(nèi)皮細胞壞死、脫落、崩解。而位于血管內(nèi)膜的內(nèi)彈力層因缺乏內(nèi)皮細胞的營養(yǎng)和保護，發(fā)生退化、變薄、膨出等變化。血管內(nèi)皮細胞損害，使得單核細胞和脂質(zhì)能夠很容易進入內(nèi)皮下，而單核細胞在吞噬脂質(zhì)后轉(zhuǎn)化為泡沫細胞和巨噬細胞，后兩者與受損的內(nèi)皮細胞都分泌刺激平滑肌細胞增殖的生長因子，加上內(nèi)皮細胞受損后諸如血管收縮和舒張因子分泌減少，導致動脈粥樣硬化斑塊形成，引起高血壓血管壁相關改變［5］。腦細小動脈的外膜主要成分為膠原，長期的高血壓狀態(tài)使膠原變性增厚，韌性降低。在電鏡下，可以發(fā)現(xiàn)在血管中膜的平滑肌肌絲排列紊亂，膠原成分增多，細胞出現(xiàn)肥大、增殖、變性壞死的改變；在中膜中可出現(xiàn)一般見于外膜的血竇，考慮為高血壓過程中血管壁修復重建的結(jié)果［6］。所有這些改變使得血管的脆性增高，血管自我調(diào)節(jié)和主動舒縮功能下降。特別是在血管壁的受力層（內(nèi)彈力層、中膜平滑肌層）發(fā)生變性，導致局部發(fā)生弱化甚至斷裂，又因血管的自我修復能力，用增生的組織或周圍其他組織（血栓、硬化斑組織等）對受力層進行代替修補，但修補的結(jié)果是血管壁逐步喪失其正常的自我調(diào)節(jié)生理功能，脆性增加。

1.4 淀粉樣血管病 腦淀粉樣血管病也是引起腦出血的一個重要病因，但許多腦淀粉樣血管病的患者同時有高血壓病史，組織病理證實超過30%的腦淀粉樣血管病出血為混合性血管病變，高血壓性和腦血管淀粉樣變在很多時候是同時存在的［7］。腦淀粉樣血管病變好發(fā)于老年人，光鏡下小動脈管壁在剛果紅染色下呈淡紅色，管壁增厚，淀粉樣蛋白物質(zhì)沉積于小動脈壁的中膜和外膜，嚴重時中層彈力層可完全被淀粉樣物質(zhì)代替。由于淀粉樣變主要是影響腦葉和軟腦膜血管，對穿支血管影響較小，故以此類病變?yōu)橹鞯哪X出血主要表現(xiàn)為腦葉出血，而不是腦組織深部出血并多成分葉狀。腦葉出血繼發(fā)腦室內(nèi)出血可能是血管淀粉樣病變的一個特征，而且出血易呈多發(fā)性和復發(fā)性［7］。

1.5 粟粒樣微動脈瘤、異常血管團 腦血管壁的結(jié)構(gòu)比較薄弱，血管中層肌細胞少，缺乏外彈力層，動脈外膜不發(fā)達，特別是在長期慢性高血壓情況下容易造成腦內(nèi)小動脈壁發(fā)生局限性擴張，形成粟粒性微動脈瘤。而不同學者在腦出血研究中報道的發(fā)生率也不盡相同。國內(nèi)的謝方民等［8］通過對高血壓腦出血的研究中發(fā)現(xiàn)38例穩(wěn)定型腦出血中有5例（13.16%）出現(xiàn)異常血管團，而在35例不穩(wěn)定型腦出血中有26例（74.29%）異常血管團，有異常血管團的百分比二者比較差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 靜脈狹窄 中腦周圍非動脈瘤出血與直竇、大腦大靜脈狹窄有關［9－10］。

2 病理生理變化

腦出血的3個主要病理生理階段，即動脈破裂、血腫形成及血腫擴大和周圍水腫。一般認為在顱內(nèi)細小血管管壁發(fā)生病理性改變的基礎上，血壓急劇波動易導致相應血管破裂出血，高達40%的血腫會在破裂后的數(shù)小時內(nèi)擴大。血腫的擴大與血壓增高的程度、凝血功能、出血部位（該部位神經(jīng)纖維密度）和血腫形態(tài)有關。有實驗用氣囊模型模擬腦出血占位效應，發(fā)現(xiàn)其周圍的組織損傷與注入同等量的血液模型相比明顯減輕［11］；運用彌散加權(quán)成像（DWI）和灌注加權(quán)成像（PWI）對腦出血的研究發(fā)現(xiàn)，血腫周圍腦組織的血流速度均值明顯下降，但并未到達引起梗死的閾值即10～20mL·100g－1·min－1［12］；這說明僅僅用血腫占位效應并不能完全解釋腦出血后第一階段周圍腦組織的水腫和梗死。有定量研究表明，水腫程度與局部腦血容量密切相關，血腫周圍的局部血流減少加劇了血腫周圍腦組織的繼發(fā)缺血；水腫的高峰緊接著缺血高峰而出現(xiàn)，但血腫周圍水腫不僅源于單一缺血因素，還有多種不利機制參與［13］。1996年 Lee等［14－15］通過向大鼠基底節(jié)區(qū)注射全血或含有凝血酶的血漿與注入濃縮紅細胞及不含凝血酶的血漿作對比研究，發(fā)現(xiàn)凝血酶可以誘導腦水腫的產(chǎn)生，隨后又證實凝血酶是通過破壞血腦屏障使其滲透性增高加重水腫并對腦細胞有直接破壞作用。近年又發(fā)現(xiàn)腦出血后補體系統(tǒng)的激活所致的紅細胞溶解和炎癥反應對腦水腫也起著重要作用?，F(xiàn)在一般認為，腦出血后第一階段周圍組織超早期水腫是流體靜力壓和血凝塊回縮血清滲出液所致；第二階段與凝血級聯(lián)反應和凝血酶作用有關；第三階段是紅細胞溶解和血紅蛋白釋放所致［16］。

高血壓腦出血后血腫周圍組織的繼發(fā)損害的病理表現(xiàn)以凋亡為主，國內(nèi)郭富強等［17］研究表明，氧化還原因子－1（Ref－1）與血腫大小呈顯著負相關，與凋亡細胞、Bax蛋白和mRNA的表達呈顯著負相關。隨著Ref－1的上調(diào)，凋亡也逐漸減輕說明Ref－1的表達對于血腫周圍組織細胞的凋亡和神經(jīng)元的保護可能起重要作用［17］。還有研究證實，在高血壓腦出血時Bcl－2和p53表達水平同凋亡率呈負相關，同時Bax、Caspase－3的表達與Bax／Bcl－2比率及血腫周圍區(qū)域的凋亡呈正相關，Bax和Caspase－3加速凋亡，而 Bcl－2和p53抑制凋亡［18］。

另外，F(xiàn)oerch等［19］的研究表明，腦出血后6h血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）濃度明顯高于缺血性卒中，認為GFAP是急性腦出血的血清標志物。Nylen等［20］和馮肖亞等［21］的研究認為，血清中的GFAP水平可以反映腦出血量和腦受損的范圍和程度，損傷越重、腦組織越多、釋放越多，與患者的病情預后密切相關。

相信隨著對高血壓腦出血病理基礎和發(fā)病后病理生理變化的研究深入，將有助于制訂出更為科學合適的預防和治療策略。

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