特發(fā)性肺纖維化西醫(yī)治療現(xiàn)狀

陳建中

(天津濱海新區(qū)塘沽傳染病院 300454)

特發(fā)性肺纖維化西醫(yī)治療現(xiàn)狀

陳建中

(天津濱海新區(qū)塘沽傳染病院 300454)

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的、進行性的、局限于肺部的，以纖維化及蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊?主要表現(xiàn)為進行性呼吸困難。IPF目前尚無特異性治療藥物，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果有限，近年來，隨著對肺纖維化發(fā)病機制的深入研究，國內(nèi)外的研究熱點集中于尋找新的抗纖維化藥物，目前臨床或?qū)嶒炞C實有效的藥物包括秋水仙堿、吡非尼酮、N－乙酰半胱氨酸、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、細胞因子及中醫(yī)藥等，另外基因治療、骨髓源干細胞植入及肺移植等方法也在積極臨床研究過程中?？傊?，肺間質(zhì)纖維化作為一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，無論如何治療都必須爭取在疾病早期，隨著免疫學(xué)與分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，肺纖維化的治療也一定會取得突破性的進展。

特發(fā)性肺纖維化;治療;現(xiàn)狀

特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明的、進行性的、局限于肺部的，以纖維化及蜂窩狀改變?yōu)樘卣鞯募膊。?］;其病因不明，目前認為它是肺損傷、免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和纖維生成4個要素的綜合作用。主要表現(xiàn)為勞力性及進行性呼吸困難，嚴重影響病人生活質(zhì)量。IPF目前尚無特異性治療藥物，糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療效果有限，治療決策必須權(quán)衡多種因素。近年來，隨著對肺纖維化發(fā)病機制的深入研究，國內(nèi)外的研究熱點集中于尋找新的抗纖維化藥物，并盡可能在疾病的早期進行干預(yù)治療?，F(xiàn)將特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的治療現(xiàn)狀及進展總結(jié)綜述如下。

1 藥物治療

1.1 糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑40多年來，糖皮質(zhì)激素一直作為傳統(tǒng)的治療肺纖維化的主要藥物［1］，但僅有10－30%的患者病情改善或穩(wěn)定。臨床常用潑尼松，通過抑制炎癥和免疫反應(yīng)，以減輕肺泡炎，延緩肺纖維化的進展，但缺少前瞻性隨機對照實驗證據(jù)，亦無肯定或公認的推薦治療方案。無論何種致病原因，免疫反應(yīng)均參與了肺間質(zhì)纖維化的形成，常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素A等;一般認為，環(huán)磷酰胺可以用于激素治療無反應(yīng)或因不良反應(yīng)不能接受激素治療的患者;另外認為硫唑嘌呤療效可能不及環(huán)磷酰胺，但其毒副作用較少，所以有專家推薦低劑量潑尼松聯(lián)合硫唑嘌呤作為第一線治療方案。但是無論哪種治療方案，其療效都很有限，有的藥物因為較大的副作用而限制了使用。

1.2 秋水仙堿 對于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素禁忌患者，而病情進行性加重者可以試用秋水仙堿。在體外和動物模型研究顯示秋水仙堿可以強有力的抑制成纖維細胞增殖，使膠原合成減少，另外還具有抗炎效應(yīng)，可抑制中性粒細胞代謝、趨化、遷徙，尚可以刺激膠原酶的活性，增強其對膠原物質(zhì)的降解，但是臨床上尚不能肯定它對IPF的治療價值。

1.3 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用，研究發(fā)現(xiàn)在用紅霉素治療BLM誘導(dǎo)的肺纖維化動物模型中，紅霉素可抑制肺泡巨噬細胞中的NF－κB活性，使 IL－1β和TGF－βmRNA表達水平下降，減輕肺泡炎和纖維化。此外，還有實驗［2］認為阿奇霉素可將BLM致大鼠肺纖維化模型中以IL－10升高為主的Th2優(yōu)勢逆轉(zhuǎn)為IFN－γ為主的Th1優(yōu)勢，從而減輕了肺組織炎癥損傷和肺纖維化的程度。

1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI)血管緊張素能刺激成纖維細胞產(chǎn)生基質(zhì)，而血管緊張素受體拮抗劑則可以減少膠原蛋白的合成。夏蕾等［3］對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)活性在博萊霉素(BLM)誘導(dǎo)的大鼠肺間質(zhì)纖維化過程中的動態(tài)變化進行了觀察，結(jié)果表明ACE抑制劑卡托普利(CPT)能顯著降低血清中ACE的活性，減少肺內(nèi)膠原的表達，減輕肺泡炎和肺纖維化的程度。Nadrous HF等［4］發(fā)現(xiàn)對特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的患者，其服用ACEI類藥物并沒有顯著的療效，故ACEI類藥物的臨床有效性還需進一步研究。

1.5 N－乙酰半胱氨酸N－乙酰半胱氨酸(N－acetylcysteine，NAC)是一種還原劑，是谷胱甘肽的前體，維持著肺上皮內(nèi)層谷胱甘肽的正常水平［5］，目前在肺纖維化的治療中對其研究較多，可通過脫乙?；纬砂腚装彼幔碳SH的合成。NAC可消除 HO、OH －、HOCL，并且可以抑制 TNF－α、IL－1等細胞因子的產(chǎn)生，因而，對肺泡上皮具有保護作用。Behr等［6］給予 IPF患者大劑量 NAC12周后，發(fā)現(xiàn)其肺功能明顯改善。目前認為NAC可作為肺纖維化的輔助治療手段［7］，但還需更多的臨床實驗予以證實。

1.6 吡非尼酮 吡非尼酮是一種新的抗纖維化藥物，研究表明可通過降低肺血管通透性，下調(diào)細胞間黏附分子ICAM－1水平，抑制炎癥細胞遷移及在轉(zhuǎn)錄水平抑制轉(zhuǎn)化生長因子TGF－β及Ⅰ型、Ⅲ型膠原mRNA表達來發(fā)揮其作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)口服吡非尼酮可以顯著減輕BLM引起的肺功能紊亂，減少肺組織中羥脯氨酸含量。Raghu［8］等在一小規(guī)模臨床試驗中發(fā)現(xiàn)吡非尼酮可以穩(wěn)定患者呼吸道的功能和癥狀。吡非尼酮對晚期嚴重的IPF患者具有穩(wěn)定病情的作用，又因其副作用較小，故有很好的依從性。該藥在實驗和臨床中顯示出的較好的抗纖維化效應(yīng)，但是還需大量臨床研究才能進一步肯定其療效。

1.7 其他維生素E通過提供氫分子與脂類過氧化基結(jié)合，阻斷氧自由基的連鎖反應(yīng)。Deger等［9］在動物實驗中發(fā)現(xiàn)維生素E能減輕小鼠肺纖維化程度。松弛肽是由妊娠子宮分泌的一種蛋白質(zhì)，可抑制TGF－β誘導(dǎo)的人成纖維細胞生成膠原和纖維連接蛋白，增加基質(zhì)金屬蛋白酶的表達，減少金屬蛋白酶組織抑制劑的產(chǎn)生，有抗纖維化作用。

2 細胞因子治療

研究發(fā)現(xiàn)許多細胞因子，炎癥介質(zhì)以及多種細胞都與肺纖維化的發(fā)生有關(guān)，它們相互作用，形成復(fù)雜的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要的調(diào)控作用。針對眾多細胞因子中一個或幾個關(guān)鍵成分的作用加以干預(yù)，為肺纖維化的治療提供了一些新的思路和方法。

2.1 干擾素－γ(IFN－γ)IFN－γ是一種在體外可調(diào)節(jié)成纖維細胞的增殖和膠原合成的糖蛋白，可抑制來源于正常人和肺纖維化肺組織中的成纖維細胞DNA合成，并減少膠原蛋白的基因表達及合成。鑒于IFN－γ的抗纖維化特點，并已對部分IPF患者進行了試驗，顯示延長使用IFN－γ對于IPF可能是有效的。

2.2 轉(zhuǎn)化生長因子－β(TGF－β)TGF－β具有多種生物學(xué)活性，可參與細胞生長與分化的調(diào)控，可刺激或抑制多種細胞的增殖，促進細胞間質(zhì)的形成，并對機體免疫系統(tǒng)有著顯著影響。實驗觀察中已證實用TGF－β抗體或抗血清可以明顯減輕BLM誘發(fā)的肺纖維化在倉鼠氣管內(nèi)應(yīng)用可溶性TGF－β受體后，可競爭性地與TGF－β結(jié)合，從而明顯降低羥脯氨酸水平和脯氨酰羥化酶的活性，組織病理檢查顯示纖維化改變明顯減輕［10］。此外，研究證實TGF－β還可以抑制上皮細胞的生長，阻止角化細胞增生，促進血管形成，還可以參與免疫抑制反應(yīng)。盡管阻斷TGF－β的表達對于實驗性肺纖維化模型有一定治療作用，但同時也會阻斷TGF－β其它的正常生理功能，因此在針對TGF－β的治療過程中，尚需衡量利弊得失。Smad蛋白為TGF－β受體的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，調(diào)控Smad蛋白的表達可能為治療肺纖維化提供一種新的手段。

2.3 腫瘤壞死因子－α(TNF－α)TNF－α是一種細胞毒細胞因子，能促進炎癥細胞的聚集和浸潤，還可以刺激間充質(zhì)細胞增生，調(diào)節(jié)凋亡和肺纖維化時的膠原合成，目前人們已經(jīng)進行了大量的實驗和觀察，另外，實驗表明抗TNF－α單克隆抗體幾乎可以完全阻斷肺中羥脯氨酸的增加，同時光鏡下亦未見彌漫性肺泡損傷，這種針對某種特定致纖維化因子的單克隆抗體對人體安全可靠，國外TNF－α的單克隆抗體已經(jīng)上市，并已用于臨床試驗，是一種很有前途的治療方法。

2.4 磷脂肌醇3激酶 磷脂肌醇3激酶(PI3K)的γ、d異構(gòu)體信號通路在炎癥性疾病和免疫性疾病的發(fā)生中扮演著重要角色，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路在炎癥細胞的活化、趨化、凋亡方面起了重要作用［11］，相關(guān)研究正在進行及總結(jié)過程中。

2.5 抗血管生成素通過動物實驗和對活檢肺組織的研究發(fā)現(xiàn)，病變程度不同的肺組織血管形態(tài)異常和血管分布密度有很大不同。在纖維化部位可檢測到大量 VEGF(血管內(nèi)皮生長因子)和I－8，新生血管有助于纖維的生成和細胞外基質(zhì)的非正常修復(fù)。Imatinib(伊馬替尼 ，格列衛(wèi) )可抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶和 PDGF(血小板原性生長因子)受體發(fā)揮抗纖維化作用，目前已完成了動物實驗［12］，多中心的臨床試驗正在進行。

不同的細胞因子之間相互作用，相互協(xié)調(diào)，構(gòu)成了復(fù)雜而精細的細胞因子網(wǎng)絡(luò)，并在肺纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的調(diào)控作用。盡管阻斷某些細胞因子的生物學(xué)活性對于肺纖維化可能有一定的治療作用，而事實上在肺纖維化的發(fā)展過程中往往有許多細胞因子同時發(fā)揮作用，因此同時阻斷多種細胞因子的活性或阻斷這些細胞因子共同的作用途徑可能將成為一種更為有效的治療方法。

3 基因治療及骨髓干細胞植入

基因治療是指運用DNA重組技術(shù)設(shè)法修復(fù)或調(diào)節(jié)細胞中有缺陷的基因，使細胞恢復(fù)正常功能，以達到治療疾病的目的。目前，利用反義核苷酸進行基因封閉已試用于肺纖維化治療。但是因為肺纖維化病因比較復(fù)雜，涉及基因易感性、環(huán)境因素、年齡等，所以體細胞基因治療既是很大的機遇，同時也是很大的挑戰(zhàn)。骨髓源干細胞的應(yīng)用研究有助于對肺纖維化的探究，肺本身的干細胞包括Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮細胞和 Clara細胞，Broker等［13］報道了循環(huán)細胞形成支氣管上皮細胞的證據(jù)。

4 肺移植

肺移植是［14］IPF終末期治療手段之一，它對于患者的預(yù)后，尤其是間質(zhì)性肺疾病有一定的改善。美國兩大醫(yī)學(xué)研究中心以Schachnad等［15］為代表的研究人員在對特發(fā)性肺纖維化移植患者預(yù)后情況的調(diào)查中宣稱:對70位特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者肺移植后2年的觀察中只有23人死亡(33%)，故認為肺移植可以作為肺部疾病終末期的治療。肺移植的確切指征尚無肯定，一般認為預(yù)計壽命不超過1年或肺功能損害快速進展者優(yōu)先考慮。。

總之，特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化作為一種發(fā)病機制不完全清楚的呼吸系統(tǒng)常見疾病，治療都必須爭取在疾病早期進行，隨著免疫學(xué)與分子生物學(xué)等相關(guān)學(xué)科的快速發(fā)展，新的抗纖維化藥物療效將不斷得到證實，肺纖維化的治療一定會取得突破性的進展。

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B ［學(xué)科分類代碼］320.2410

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