復(fù)方藥物劑量配比多目標(biāo)優(yōu)化的方法學(xué)研究*

蓋玉權(quán) ，何 昱 ，張宇燕 ，吳憲彬 ，萬(wàn)海同

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 杭州 310053；2.浙江萬(wàn)里學(xué)院，浙江 寧波 315101）

實(shí)際優(yōu)化問(wèn)題大多數(shù)是多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題MOP（Multi-Objective optimization Problems），多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題最主要的特點(diǎn)是目標(biāo)間的矛盾性和不可共度性，即一個(gè)目標(biāo)的改善可能會(huì)使得另一個(gè)目標(biāo)值變劣，目標(biāo)間一般沒(méi)有統(tǒng)一的度量標(biāo)準(zhǔn)，因而不能直接比較[1]。多目標(biāo)問(wèn)題的最優(yōu)解是一組最優(yōu)解的集合，稱為非劣解集，即Pareto解集。

藥物研究中的許多問(wèn)題都是多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題。例如，在藥物的藥效評(píng)價(jià)研究中，如何確定最佳方案，以使各治療效應(yīng)目標(biāo)都處于較好水平并且副作用相對(duì)最小等。這樣的多目標(biāo)評(píng)價(jià)問(wèn)題在中藥制劑、生產(chǎn)工藝、藥理和藥效中比比皆是。在中藥復(fù)方藥物的研究中，中藥復(fù)方的量效關(guān)系具有非線性特征，不同劑量的組方藥效可能存在著差異，且中藥藥效具有多途徑、多靶點(diǎn)特征[2]，選取不同的藥效指標(biāo)及指標(biāo)權(quán)重，復(fù)方組分配比及組分間相互作用機(jī)制也不同，因而有必要尋找能夠提升復(fù)方療效、使多個(gè)藥效指標(biāo)達(dá)到綜合最優(yōu)的藥味劑量。本研究以苓桂術(shù)甘湯為例，采用遺傳算法優(yōu)化支持向量機(jī)建立量效關(guān)系多目標(biāo)優(yōu)化模型，基于非支配排序遺傳算法進(jìn)行模型求解，得出一組分配均勻的Paeto解，熵權(quán)法結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)確定指標(biāo)組合權(quán)重，依據(jù)逼近于理想解的多屬性決策技術(shù)（TOPSIS）對(duì) Pareto方案排序并擇優(yōu)。

1 算法簡(jiǎn)介

1.1 支持向量機(jī)

中藥復(fù)方量效關(guān)系是一個(gè)非線性、確定的多變量輸入輸出關(guān)聯(lián)系統(tǒng)，涉及到的動(dòng)力學(xué)過(guò)程極為復(fù)雜，很難用確定的數(shù)學(xué)模型來(lái)描述。配比的多目標(biāo)優(yōu)化需要有可靠的、能夠反映各參數(shù)變化規(guī)律及相互作用關(guān)系的數(shù)學(xué)模型。支持向量機(jī)SVM（Support Vector Machine）理論是一種專門(mén)研究有限樣本預(yù)測(cè)的學(xué)習(xí)方法，具有嚴(yán)格的理論和數(shù)學(xué)基礎(chǔ)，是一種新型的結(jié)構(gòu)化學(xué)習(xí)方法。它能很好地解決有限數(shù)量樣本的高維模型構(gòu)造問(wèn)題，小樣本學(xué)習(xí)使它具有很強(qiáng)的泛化能力，且SVM算法是一個(gè)凸優(yōu)化問(wèn)題，因此局部最優(yōu)解一定是全局最優(yōu)解。其原理為：對(duì) 于 給 定 的 樣 本 集{（xi，yi）|i=1，2， … ，k}， 其 中 xi為 輸入向量，yi為期望輸出，尋求一個(gè)樣本的最優(yōu)函數(shù)關(guān)系y=f（x），采用適當(dāng)?shù)暮撕瘮?shù) K（xi，x）確定回歸模型[3]。

1.2 非支配排序遺傳算法

非支配排序遺傳算法NSGA-II（Nondominated Sorting Genetic Algorithm）是帶精英策略的非支配排序遺傳算法，它是Deb等人在NSGA的基礎(chǔ)上加入快速非支配排序算法、引入精英策略、采用擁擠度和擁擠度比較算子發(fā)展起來(lái)的，是一種基于Pareto最優(yōu)概念的遺傳算法，是眾多的多目標(biāo)優(yōu)化算法中體現(xiàn)Goldberg思想最直接的方法[4]。傳統(tǒng)多目標(biāo)優(yōu)化方法將多目標(biāo)問(wèn)題轉(zhuǎn)化為單目標(biāo)問(wèn)題，如綜合評(píng)分法、綜合平衡法、線性加權(quán)法等，此類方法只能找出一個(gè)Pareto最優(yōu)解，且需要較多的專家經(jīng)驗(yàn)，而NSGA-II算法可以求出一組分布均勻的Pareto最優(yōu)解集，用來(lái)逼近多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題的所有Pareto最優(yōu)解，為決策者提供了較多的備選方案。

1.3 熵權(quán)Topsis法

熵是熱力學(xué)中重要概念，是物質(zhì)系統(tǒng)無(wú)序狀態(tài)的量度，系統(tǒng)越亂，熵就越大，系統(tǒng)越有序，熵就越小。將熵的概念引入信息論，則表示一個(gè)信息源發(fā)出的信號(hào)狀態(tài)的不確定程度[5]。中藥復(fù)方劑量配比研究中，以往決策模型大部分只考慮決策者（專家）的主觀判斷權(quán)重，沒(méi)有體現(xiàn)決策目標(biāo)擁有的決策信息。本研究采用熵值來(lái)度量所獲得決策信息，將主觀權(quán)重與復(fù)方量效關(guān)系的客觀情況相結(jié)合，依據(jù)TOPSIS法求解最佳配比方案。步驟[6]如下：

（1）構(gòu)建判斷矩陣：R′=（r′ij）m×n；

（2）模糊數(shù)學(xué)規(guī)范化判斷矩陣：R=（rij）m×n；

（6）構(gòu)造結(jié)合組合權(quán)判斷矩陣；

（7）求理想解和負(fù)理想解：xj+和 xj-；

（10）將 Sj從大到小排列，Sj大者為優(yōu)。

2 仿真實(shí)例

2.1 數(shù)據(jù)來(lái)源[7]

仿真數(shù)據(jù)如表1所示，其中利尿和抗缺氧為越大越好型指標(biāo)，抗室顫效果是以室顫率為測(cè)量指標(biāo)，故為越小越好型指標(biāo)。

表1 苓桂術(shù)甘湯藥理實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果

2.2 支持向量機(jī)建模

選取苓桂術(shù)甘湯正交設(shè)計(jì)各配伍組為輸入，分別以利尿、抗缺氧和抗室顫為輸出，建立量效關(guān)系SVM模型。為了提高SVM方法的預(yù)測(cè)精度，需要選擇合適的核函數(shù)以及合適的相關(guān)參數(shù)值。由于在沒(méi)有先驗(yàn)知識(shí)指導(dǎo)的情況下，用徑向基函數(shù)往往能夠得到較好的擬合結(jié)果[8]，故本文采用徑向基核函數(shù)并基于遺傳算法[9]優(yōu)選-c和-g參數(shù)，以擬合相關(guān)系數(shù)和預(yù)測(cè)相對(duì)誤差為指標(biāo)建立量效關(guān)系支持向量機(jī)模型，前14組實(shí)驗(yàn)用來(lái)訓(xùn)練模型，第15、16組數(shù)據(jù)檢測(cè)算法性能。

表2 支持向量機(jī)參數(shù)尋優(yōu)結(jié)果

由表2可知，所建SVM模型對(duì)數(shù)據(jù)具有良好的擬合效果和預(yù)測(cè)效果，可用于多目標(biāo)優(yōu)化Pareto方案的求解。分別控制其他藥味劑量為原方水平考察茯苓、桂枝、白術(shù)和甘草對(duì)利尿、抗缺氧和抗室顫三藥效指標(biāo)的影響，結(jié)果如圖1所示。

由圖1可知，苓桂術(shù)甘湯各藥味劑量大小對(duì)藥效起著決定性的影響，在一定劑量范圍內(nèi)，主藥桂枝和茯苓對(duì)三藥效指標(biāo)作用強(qiáng)烈，隨著劑量的增加藥效增強(qiáng)幅度變緩，低于原方劑量時(shí)主藥量效關(guān)系接近線性，而白術(shù)和甘草對(duì)藥效指標(biāo)的直接作用效果不明顯。

2.3 單目標(biāo)遺傳算法搜索理想解

構(gòu)造三藥效指標(biāo)的目標(biāo)函數(shù)，采用二進(jìn)制編碼，初始種群100，最大遺傳代數(shù)為50代，變量二進(jìn)制位數(shù)20， 代溝 0.9， 選擇隨機(jī)遍歷抽樣 （sus）， 單點(diǎn)交叉（xovsp）概率為 0.7，利用 gatbx工具箱編程，分別尋找三目標(biāo)最佳值及對(duì)應(yīng)藥味劑量，程序運(yùn)行結(jié)果如表3所示。

表3 三目標(biāo)最佳值及對(duì)應(yīng)藥味劑量

由表3可知，三目標(biāo)各自的最優(yōu)解均高于正交試驗(yàn)所得結(jié)果，且最佳劑量配比不盡相同，即不存在使三目標(biāo)同時(shí)達(dá)到最佳配比的方案。

2.4 NSGA-II算法進(jìn)行多目標(biāo)優(yōu)化

采用實(shí)數(shù)編碼，初始種群大小為200，小生境錦標(biāo)賽選擇，模擬二進(jìn)制交叉和變異，最大遺傳代數(shù)為50代。應(yīng)用Matlab進(jìn)行編程，由NSGA-II算法得到的三目標(biāo)Pareto前沿如圖2所示。

由圖2可以看出，當(dāng)種群進(jìn)化到50代時(shí)，所得的Pareto最優(yōu)解具有良好的多樣性。這些解在不同的目標(biāo)上各占優(yōu)勢(shì)，決策者可以根據(jù)不同的偏好，在這些解折中直接選擇，但直接選擇法具有較強(qiáng)的主觀隨意性。研究者還可對(duì)優(yōu)化參數(shù)進(jìn)行限定并修改算法中的一些條件進(jìn)而使算法使用范圍得到拓展，例如可將搜索范圍設(shè)置在藥效增加較快的水平等。

2.5 熵權(quán)TOPSIS法進(jìn)行Pareto方案排序

在多目標(biāo)優(yōu)化獲得一組Pareto解后，還需要對(duì)解集決策以挑選出基于方案的最優(yōu)解。在Pareto最優(yōu)解集基礎(chǔ)上構(gòu)造決策矩陣，決策屬性定義為所考慮的3個(gè)目標(biāo)函數(shù)，因此決策矩陣的大小為500×3。依據(jù)熵權(quán)法計(jì)算各指標(biāo)熵值分別為0.989 7、0.992 5和0.941 3，熵權(quán)分別為 0.135 2、0.097 4和 0.767 3，說(shuō)明抗室顫指標(biāo)在Pareto方案中所含信息量最大，是影響最佳配比選擇的主要因素。主觀權(quán)重可由研究者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及病人個(gè)體化差異確定，本研究將因子分析法[10]確定的三指標(biāo)權(quán)重作為主觀權(quán)重，分別為 0.332 8、0.331 3、0.335 9。按照TOPSIS方法對(duì)Pareto解進(jìn)行排序，表4給出了貼近度從大到小的前10個(gè)方案。

以貼近度最大的方案為最終的優(yōu)化解，得到：茯苓=16.974 8 g，桂枝=11.890 9 g，白術(shù)=12.081 4 g，甘草=1.370 4 g。

3 討論

3.1 支持向量機(jī)參數(shù)的選擇

SVM和大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)算法一樣，其性能的優(yōu)劣與參數(shù)和特征的選擇有關(guān)。不同的參數(shù)優(yōu)化方法其擬合和預(yù)測(cè)效果有一定的差異。常用的參數(shù)優(yōu)化方法有網(wǎng)格搜索法[11]、粒子群優(yōu)化算法和遺傳算法[12-13]。本研究分別比較了三種參數(shù)優(yōu)化方法，研究表明，網(wǎng)格搜索作為一種非啟發(fā)式搜索，運(yùn)算量較大，粒子群算法開(kāi)始尋優(yōu)迅速，但容易陷入局部最小，而遺傳算法尋優(yōu)速度逐漸變快，并且沒(méi)有陷入局部最小，可有效實(shí)現(xiàn)參數(shù)尋優(yōu)。

表4 排序前十位的Pareto方案及其貼近度

3.2 采用組合權(quán)重的優(yōu)點(diǎn)

熵權(quán)并不是在決策問(wèn)題中某指標(biāo)實(shí)際意義上的重要性系數(shù)，而是在給定被評(píng)價(jià)方案集后各種評(píng)價(jià)指標(biāo)值確定的情況下，各指標(biāo)在競(jìng)爭(zhēng)意義上的相對(duì)激烈程度系數(shù)，只代表該指標(biāo)在該問(wèn)題中提供有用信息量的多寡程度。單純采用熵權(quán)計(jì)算權(quán)重，屬性權(quán)重只能反映數(shù)據(jù)本身的特點(diǎn)，不能代表屬性的重要程度[14]。本文利用客觀熵權(quán)結(jié)合主觀專家權(quán)重的方法進(jìn)行組合賦權(quán)，可以有效地避免傳統(tǒng)方法中權(quán)重系數(shù)確定過(guò)程的主觀色彩，同時(shí)更注重了評(píng)價(jià)體系指標(biāo)本身的重要程度，充分利用了被評(píng)判指標(biāo)的信息量，綜合權(quán)重既可以反映客觀的決策信息，又可以體現(xiàn)決策者對(duì)決策指標(biāo)的偏好，因而使決策結(jié)果具有更高的準(zhǔn)確性和實(shí)用性。

3.3 復(fù)方標(biāo)準(zhǔn)劑量的確定

本研究中確定的苓桂術(shù)甘湯劑量不能作為標(biāo)準(zhǔn)劑量，由表3可知，當(dāng)選取的藥效指標(biāo)不同時(shí)，其最佳劑量也不同。即使選擇相同的藥效指標(biāo)，研究者還應(yīng)根據(jù)病人的個(gè)體化差異靈活確定不同的主觀權(quán)重，進(jìn)而從Pareto方案中擇優(yōu)。因此，復(fù)方最佳劑量的確定應(yīng)結(jié)合不同的藥效指標(biāo)及臨床經(jīng)驗(yàn)共同確定。

3.4 存在問(wèn)題及解決辦法

由圖1可知，在一定范圍內(nèi)，藥效指標(biāo)隨著苓桂術(shù)甘湯各藥味劑量的增加改善不明顯，即投入的劑量并未轉(zhuǎn)化為理想的藥效輸出。后續(xù)工作將采用數(shù)據(jù)包絡(luò)分析DEA（Data Envelopment Analysis）[15-16]，即將復(fù)方量效關(guān)系視為一個(gè)投入產(chǎn)出系統(tǒng)，藥效指標(biāo)的改善視為復(fù)方各藥味劑量投人轉(zhuǎn)化后的直接和間接產(chǎn)出，產(chǎn)出的多少不僅依賴于投入（藥味劑量）的多少，還依賴于投入產(chǎn)出的效率。擬采用基于投入的C2R模型以決策單元DMU（Decision Making Units）的效率評(píng)價(jià)指數(shù) θ、投入產(chǎn)出冗余松弛變量 s+及s-進(jìn)行量效關(guān)系評(píng)價(jià)，計(jì)算投入產(chǎn)出比（研究結(jié)果將另文發(fā)表）。

支持向量機(jī)作為一種專門(mén)研究小樣本情況下機(jī)器學(xué)習(xí)規(guī)律的理論，比傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)習(xí)理論和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)具有更好的泛化推廣能力，能夠很好地解決中藥復(fù)方量效關(guān)系非線性建模問(wèn)題。非支配排序遺傳化算法作為一種模擬自然進(jìn)化過(guò)程的隨機(jī)優(yōu)化方法，同時(shí)也是一種全局性概率優(yōu)化方法，用于多目標(biāo)優(yōu)化不僅可以一次性獲得大量Pareto最優(yōu)解，而且其優(yōu)化結(jié)果具有良好的一致性。熵權(quán)TOPSIS法可在某種程度上反映決策指標(biāo)含有的信息的多少，充分表現(xiàn)不同配比之間的指標(biāo)差異，避免了決策過(guò)程的主觀性和盲目性。支持向量機(jī)建模、非支配排序遺傳算法多目標(biāo)優(yōu)化、熵權(quán)TOPSIS多屬性決策三者結(jié)合可較好解決復(fù)方劑量配比多目標(biāo)優(yōu)化問(wèn)題。

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