高糖影響組織炎癥的相關(guān)分子機(jī)制

尚婷婷 蔣少云 鄧嘉胤

高糖影響組織炎癥的相關(guān)分子機(jī)制

尚婷婷 蔣少云 鄧嘉胤△

血糖 高血糖癥 氧化性應(yīng)激 炎癥 預(yù)后 綜述

炎癥是指機(jī)體對(duì)微生物感染、異體物質(zhì)或其他體內(nèi)產(chǎn)物如抗原抗體復(fù)合物所致?lián)p傷的一種反應(yīng)。炎癥的病理生理作用是局限和消除損傷因子，進(jìn)行組織修復(fù)，但長(zhǎng)期反復(fù)的炎癥可導(dǎo)致一系列的疾病。血糖升高則是患者對(duì)于應(yīng)激的正常生理反應(yīng)，在機(jī)體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷、出現(xiàn)腦血管意外、急性心肌梗死、感染性休克等強(qiáng)烈刺激時(shí)，它可滿足葡萄糖依賴器官的能量需要，但是長(zhǎng)期的高糖狀態(tài)易使機(jī)體出現(xiàn)一系列神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，破壞原有生理狀態(tài)下的平衡。研究表明，高糖狀態(tài)對(duì)感染的機(jī)體有較強(qiáng)的促炎作用，可使機(jī)體炎性介質(zhì)增加，影響炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程及其預(yù)后[1]。筆者就高糖促進(jìn)組織炎癥的分子機(jī)制，以及對(duì)炎癥預(yù)后的影響綜述如下。

1 高糖促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展的相關(guān)分子機(jī)制

1.1 高糖狀態(tài)下葡萄糖毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生 高糖狀態(tài)會(huì)促進(jìn)機(jī)體通過多元醇途徑、己糖胺途徑等，產(chǎn)生相關(guān)的葡萄糖毒性產(chǎn)物,包括糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end prod?ucts，AGEs）等。AGEs是由蛋白質(zhì)、脂肪酸或核酸的氨基基團(tuán)與還原糖的醛基之間發(fā)生非酶性糖基化反應(yīng)（又稱Mail?lard反應(yīng)）所形成的一系列具有高度活性終產(chǎn)物的總稱，其結(jié)構(gòu)具有高度異質(zhì)性，其與AGEs的受體（the AGE-specific receptor,RAGE）特異性結(jié)合。研究證實(shí)RAGE有多種配體，其不僅能與AGEs結(jié)合，還可與促炎因子、鈣結(jié)合蛋白S100、高遷移率組蛋白1（high mobility group protein box-1，HMGB1）結(jié)合，而且RAGE表達(dá)于T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答[2]。實(shí)驗(yàn)表明高糖狀態(tài)下，RAGE伴隨其配體AGEs增多而表達(dá)上調(diào)[3]。AGEs與單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞上的RAGE相互作用可促進(jìn)細(xì)胞因子的生成以及介導(dǎo)單核細(xì)胞的遷移，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生[4]。

1.2 氧化應(yīng)激機(jī)制 氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到外界有害刺激時(shí)，體內(nèi)產(chǎn)生過多的活性分子如活性氧自由基（reactive ox?ygen species，ROS）等，其濃度超出機(jī)體對(duì)氧化物的清除能力，體內(nèi)的氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。Rains等[5]提出氧化應(yīng)激途徑中，高糖狀態(tài)下會(huì)產(chǎn)生過多的超氧化物，即ROS增加，其中以線粒體產(chǎn)生為主要來源，ROS則激活蛋白激酶 C 和核因子-κB（nuclear factor κB，NF-κB），啟動(dòng)炎癥過程。Esposito等[1]通過對(duì)葡萄糖耐量異常（impaired glucose tolerance，IGT）患者及葡萄糖耐量正常的對(duì)照組行間斷、持續(xù)靜脈內(nèi)注射葡萄糖實(shí)驗(yàn)觀察，糖耐量正常的對(duì)照組及IGT組在血糖升高后，均伴隨體內(nèi)白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis fac?tor-α，TNF-α）、IL-18濃度增高，而抗氧化劑谷胱甘肽可抑制由血糖升高引起的細(xì)胞因子濃度的增高，由此證實(shí)了高血糖狀態(tài)下由于氧化應(yīng)激促使炎癥發(fā)生的機(jī)制。在糖尿病患者中氧化應(yīng)激機(jī)制能促進(jìn)血糖的升高[5]，從而加劇炎癥反應(yīng)。

1.3 Toll樣受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 Toll樣受體（toll-like recep?tors，TLRs）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，其表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，被微生物及其產(chǎn)物刺激激活后通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活機(jī)體固有的或適應(yīng)性免疫反應(yīng)[6]。Lien等[7]通過1型糖尿病小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高糖狀態(tài)會(huì)促進(jìn) TLR1、TLR2、TLR3、TLR7、TLR9表達(dá)的上調(diào)。Meyers等[8]通過研究1型糖尿病TLRs信號(hào)通路的改變發(fā)現(xiàn)，TLR7/8的活化促使干擾素α（interfer?on-α，IFN-α）表達(dá)增高，TLR4的活化則會(huì)促使IL-1β表達(dá)增高。Devaraj等[9]證實(shí)，高糖狀態(tài)下TLR2及TLR4表達(dá)增高，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的活化，游離的NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核，發(fā)揮轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，從而增加了IL-1β、TNF-α的表達(dá)。這些細(xì)胞因子將引起巨噬細(xì)胞趨化聚集、毛細(xì)血管通透性增高、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等炎性反應(yīng)，引起免疫應(yīng)答[10]。

1.4 胰島素抵抗機(jī)制 胰島素具有抗炎作用，胰島素可抑制還原型輔酶氧化酶Ⅱ的亞基p47phox的表達(dá)，后者能將O2分子轉(zhuǎn)化成超氧自由基，從而抑制活性自由氧的產(chǎn)生。胰島素能抑制血漿細(xì)胞間黏附分子1，增加單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP）-1和單核細(xì)胞抑制蛋白的表達(dá)等作用，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶9、組織因子和纖溶酶原激活物抑制物1等炎癥因子的產(chǎn)生[11-12]，抑制NF-κB和活化蛋白1等多種促炎轉(zhuǎn)錄因子及其調(diào)節(jié)的炎癥反應(yīng)[12]。高血糖可引起胰島β細(xì)胞損傷，造成胰島素抵抗[13]。因此，由高糖引起胰島素抵抗可能導(dǎo)致上述促炎轉(zhuǎn)錄因子的激活和其下游相應(yīng)基因表達(dá)的增加，加重炎癥反應(yīng)。同時(shí)在糖尿病患者中胰島素抵抗能促進(jìn)血糖的升高，從而進(jìn)一步增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[1]。

1.5 高糖延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)過程 高糖是炎癥發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要影響因素，可延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)時(shí)間。Naguib等[14]通過對(duì)糖尿病小鼠及對(duì)照小鼠予以牙齦卟啉菌注射后，觀察炎癥因子表達(dá)水平的變化情況，發(fā)現(xiàn)注射后第1天TNF-α、MCP-1及巨噬細(xì)胞炎癥蛋白2（macrophage inflammatory pro?tein-2,MIP-2）表達(dá)水平在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，第3天對(duì)照組小鼠炎癥部分消退，但糖尿病小鼠炎癥因子水平仍呈現(xiàn)高表達(dá)，與對(duì)照組小鼠中炎癥因子的表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示高糖可延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)時(shí)間。炎癥反應(yīng)的延長(zhǎng)與TNF-α長(zhǎng)時(shí)間高水平表達(dá)有關(guān)，而TNF-α表達(dá)水平增高可能與細(xì)菌感染和AGEs相關(guān)，抑制AGEs可降低TNF-α表達(dá)水平[15]；也可能因?yàn)橐葝u敏感性降低，伴隨脂肪細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，導(dǎo)致更多細(xì)胞因子的表達(dá)[16]，從而延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)。長(zhǎng)期高糖也會(huì)因過度的蛋白質(zhì)合成觸發(fā)β細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，通過磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（PERK）、鐵反應(yīng)元件（IRE-1a）和活化轉(zhuǎn)錄因子（ATF）等途徑引起β細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致胰島素分泌減少，血糖進(jìn)一步升高，形成惡性循環(huán)，延長(zhǎng)炎癥過程[17]。

2 調(diào)控高糖與炎癥的預(yù)后

炎癥是遺傳背景基礎(chǔ)上各種環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果，可能的因素包括慢性感染、年齡、種族、吸煙、精神壓力等。近年來，越來越多的研究表明，高糖對(duì)機(jī)體有較強(qiáng)的促炎作用，使機(jī)體炎性介質(zhì)分泌增加[18]。因此，高糖已成為炎癥發(fā)展過程中的重要影響因素之一?；诟咛怯绊懷装Y發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，目前通過藥物等手段抑制炎性因子、阻斷其受體或傳導(dǎo)通路以及控制血糖成為有效控制炎癥的方法。近年來，胰島素降低血糖有效控制炎癥得到越來越多的研究。Ghanim等[19]通過對(duì)糖尿病患者注射胰島素和生理鹽水進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，觀察TLR1、TLR2、TLR4、TLR7、TLR9表達(dá)變化情況，發(fā)現(xiàn)注射胰島素組TLRs表達(dá)受到不同程度的抑制，認(rèn)為胰島素可降低TLRs表達(dá)水平，從而降低炎癥水平。Albacker等[20]證實(shí)用胰島素嚴(yán)格控制血糖，可以降低體內(nèi)IL-6、IL-8、TNF-α炎性介質(zhì)的釋放，具有較強(qiáng)的抗炎作用；同時(shí)，此法可增加單核細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原DR的表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡等，改善應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體的免疫抑制。Horvath等[21]以脂多糖刺激高血糖實(shí)驗(yàn)小鼠，結(jié)果顯示表達(dá)水平增高的TNF-α隨著胰島素注射而降低，證實(shí)了胰島素的抗炎活性。這些結(jié)果表明高糖影響著炎癥的發(fā)展過程，控制血糖能有利于阻斷炎癥的發(fā)展。

總之，越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示高糖可促進(jìn)炎癥發(fā)生，加重炎癥程度、延長(zhǎng)炎癥反應(yīng)時(shí)間。高糖影響炎癥發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制可為炎癥性疾病的治療提供理想的靶點(diǎn)，為開發(fā)研制新藥和探索新的治療方法提供更加有力的理論根據(jù)。控制血糖、干預(yù)炎癥過程將成為治療炎癥性疾病的新趨向。

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10.3969/j.issn.0253-9896.2012.08.044

300070 天津醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)院牙周科△審校者

（2011-08-16收稿 2012-02-02修回）

（本文編輯 魏杰）

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