Copeptin的生物特性及與疾病的關(guān)系研究進展

曹芳英 朱智明

1895年發(fā)現(xiàn)的精氨酸加壓素（arginine-vasopressin，AVP）具有縮血管、抗利尿和參與應(yīng)激反應(yīng)等多方面生理效應(yīng)，但因半衰期短，體外測定困難使其臨床應(yīng)用受到限制。Copeptin即和肽素彌補了AVP的不足，而兩者反映的病理生理信息相同，目前已將Copeptin代替AVP用于研究。近年來，研究發(fā)現(xiàn)Copeptin水平在急性心梗、心力衰竭、腦卒中、肺部感染、創(chuàng)傷及危重癥患者中顯著升高[1-4]，在疾病早期診斷和預(yù)后評價方面顯示一定的臨床價值。因此，Copeptin有望作為新的生物標志物用于臨床實踐。

1 Copeptin的生物特性

Copeptin于1972年由Holwerda發(fā)現(xiàn)，是神經(jīng)垂體分泌的糖基化肽。分子質(zhì)量為5 ku，由39個氨基酸組成，結(jié)構(gòu)中包含一個富含亮氨酸的核心片段，是加壓素原 （preprovasopressin）的裂解產(chǎn)物之一。加壓素原含164個氨基酸，由Copeptin、神經(jīng)垂體后葉素運載蛋白Ⅱ、AVP和信號肽組成，Copeptin位于羧基端。

AVP又稱抗利尿激素，由9個氨基酸組成。其在下丘腦神經(jīng)元合成，儲存在神經(jīng)垂體，經(jīng)低血壓、低氧、高滲、酸中毒和感染等刺激后由垂體釋放入血。AVP的生理作用主要是調(diào)節(jié)滲透壓、維持血流動力學(xué)穩(wěn)定、收縮血管、調(diào)控內(nèi)分泌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。AVP有3種受體，V1a介導(dǎo)微小動脈收縮，V1b是內(nèi)分泌效應(yīng)受體，V2介導(dǎo)抗利尿作用。這些受體主要分布在腺垂體、胰島和集合管等部位。另外，AVP與細胞內(nèi)鈣離子濃度、大腦某些特殊功能、體溫調(diào)節(jié)和子宮肌層收縮關(guān)系密切。下丘腦-垂體-腎上腺（H-P-A）軸反映機體應(yīng)激反應(yīng)的能力[5-6]，AVP參與調(diào)節(jié)H-P-A軸。發(fā)生舒張性低血壓時，AVP通過收縮血管、抗利尿等作用，使?jié)B透壓和心血管系統(tǒng)恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。Watanabe等[7]研究了行冠脈和左心室造影患者發(fā)現(xiàn)，舒張末容量指數(shù)和心搏量指數(shù)隨血漿AVP水平升高而增加，表明AVP與心臟局部容量負荷有關(guān)。同時發(fā)現(xiàn)AVP水平與NYHA心功能分級呈正相關(guān)，與充血性心力衰竭指數(shù)呈負相關(guān)。因而確定血漿AVP水平可作為預(yù)測充血性心力衰竭發(fā)生和嚴重程度判斷的指標。但AVP呈脈沖式分泌、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定且半衰期短，難以在外周血中檢測到。

與AVP不同，Copeptin在體內(nèi)外均十分穩(wěn)定，可精確反映垂體分泌狀態(tài)，免疫夾心法能準確測量其濃度[8]。Copeptin與AVP的關(guān)系類似于C肽和胰島素。和皮質(zhì)醇一樣，Copeptin反映個體應(yīng)激水平，不同的是Copeptin反映的是下丘腦和垂體水平，而皮質(zhì)醇反映腎上腺水平[6]。有研究顯示Copeptin比皮質(zhì)醇更能精確地反映個體應(yīng)激水平[1]。因此，目前將Copeptin作為AVP的替代指標。已發(fā)現(xiàn)多種生理和病理性刺激能促進Copeptin釋放，如運動、疼痛、低血糖、低氧血癥、酸中毒、休克、心臟病、卒中和感染，其中危重癥的影響最大[8-9]。Katan等[1]研究發(fā)現(xiàn)Copeptin和急性病的嚴重程度及預(yù)后有很強的關(guān)聯(lián)性，可作為疾病預(yù)后的預(yù)測指標。Copeptin代替AVP在單純性低鈉血癥的病因診斷方面研究結(jié)果不一致[10-11]。目前已證實了Copeptin在判斷膿毒血癥、肺炎、下呼吸道感染（LRTI）、腦卒中和急性病等疾病預(yù)后的準確性。利用Copeptin判斷預(yù)后時，需要考慮影響Copeptin水平的其他因素，包括刺激的嚴重程度以及某些先天性和后天性因素，例如年齡、合并癥。Copeptin生理作用至今未明，目前推測可能與加壓素原結(jié)構(gòu)形成有關(guān)。Copeptin缺乏可能引起加壓素原單體折疊不良，出現(xiàn)中樞性尿崩癥。這種假說也能解釋Copeptin缺乏后縮宮素前體穩(wěn)定性增加的現(xiàn)象。對健康志愿者Copeptin水平研究顯示，Copeptin正常生理范圍為 （1～13.8）pmol/L，兩性中位數(shù)比較，男性 vs女性（5.2 vs 3.7） pmol/L，存在性別差異（P<0.001）；但無年齡差異[9]。不同生理狀態(tài)其水平有波動：進食時可升至生理上限，飲水后水平迅速下降至正常下限[9]。

2 Copeptin與心腦血管疾病

目前，急性心肌梗死（AMI）的診斷主要靠典型臨床表現(xiàn)、心電圖及心肌標志物。而心電圖診斷ST段抬高性AMI的敏感性僅有50%～60%。盡管肌鈣蛋白（cTn）具有高度特異性，被指南推薦為AMI診斷金標準，但AMI的早期診斷仍有困難，因為從發(fā)生胸痛到心肌壞死標志物釋放入血需要一定時間。當(dāng)發(fā)病時間超過4～6 h，即使連續(xù)動態(tài)測量cTn的結(jié)果為陰性也不能完全排除AMI，而其他標志物如肌紅蛋白因特異性差，臨床價值有限[12]。Khan等[12]對 980例AMI患者進行Copeptin檢測發(fā)現(xiàn)其具有良好的預(yù)測預(yù)后價值。多項研究顯示聯(lián)合檢測cTn和Copeptin能夠早期、精確地識別非AMI的胸痛患者[2,13]。一項前瞻性研究結(jié)果表明，聯(lián)合檢測cTnT和Copeptin可提高AMI診斷準確性（靈敏度98.8%，特異度99.7%）[14]。Copeptin在AMI患者胸痛發(fā)生后立即升高，5 d內(nèi)逐漸恢復(fù)至生理水平。一個小樣本研究的冠心病患者Copeptin水平顯示：病例組與對照組Copeptin水平分別為[（43.07±17.08）vs（11.13±5.73）pmol/L，P<0.01]，病例組患者接受經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）和支架植入術(shù)后第 1 天 Copeptin 水平可上升 60%[（68.71±16.81） pmol/L，P<0.005]；第3天和第7天Copeptin水平分別下降至[（38.82±19.00）vs（32.10±14.00）pmol/L]，且兩者與治療前相比，與對照組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[14]。神經(jīng)激素激活在心臟病病理生理過程中起關(guān)鍵作用。有研究表明，AVP在應(yīng)激反應(yīng)和血栓栓塞過程中起重要作用，而后兩者是急性冠脈綜合征發(fā)病的關(guān)鍵因素[15]。但AVP在冠心病發(fā)病機制中的具體作用尚未明確。上述研究結(jié)果提示冠心病患者AVP系統(tǒng)被激活，特別是在經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)成形術(shù)（PTCA）和支架植入術(shù)后，Copeptin可能是冠心病的危險因素之一[14]。同時，進一步分析發(fā)現(xiàn) Copeptin水平與舒張壓相關(guān)（r=0.53，P<0.01），與收縮壓、空腹血糖（FBG）、血脂、左室射血分數(shù)（LVEF）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及血鈉無明顯相關(guān)。糖尿病合并急性心肌梗死患者強化胰島素治療研究 （Diabetes Mellitus Insulin-Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction， DIGAMI）2 顯 示 ，Copeptin是心血管事件的獨立預(yù)測因子[16]。Copeptin可作為早期判斷AMI和慢性心力衰竭患者預(yù)后的可靠指標[12]。Tang等[17]研究顯示心力衰竭患者Copeptin水平升高，控制Copeptin水平后心衰癥狀消失。死亡或再發(fā)心衰患者Copeptin水平明顯增高，遠期預(yù)后不良心衰患者Copeptin水平更高[18]。Saleem等[19]發(fā)現(xiàn)Copeptin水平增高與胰島素抵抗有關(guān)，這可能是心血管預(yù)后不良的原因之一。Copeptin已被美國國家臨床生物化學(xué)學(xué)院列為判斷心臟功能的標志物之一。但目前Copeptin并未廣泛用于臨床。

腦卒中是長期致殘的主要病因。有調(diào)查顯示1990—2000年，冠心病死亡率明顯下降，但腦卒中下降不明顯[20]。既往的預(yù)后預(yù)測指標都不夠精確。生物標志物可提高預(yù)后判斷的準確性。有文獻報道了CRP、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9、腦鈉肽（BNP）與卒中預(yù)后和嚴重性之間的關(guān)系。但是這些研究沒有分析標志物在預(yù)測模型中的作用大小[21]。例如美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表（NIHSS）包含年齡、血壓、吸煙、血脂異常、心力衰竭和梗死灶范圍等變量。有研究將Copeptin作為變量納入NIHSS后，結(jié)果顯示能夠提高NIHSS的準確性[1]。腦缺血時，H-P-A軸激活是首先能被測量的生理反應(yīng)，H-P-A軸過度激活和神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)可使腦缺血惡化，因而推測Copeptin可能是預(yù)測缺血性卒中預(yù)后的新指標。Urwyler等[22]發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者AVP水平升高，且和卒中的嚴重性相關(guān)，Copeptin水平升高提示功能恢復(fù)不良和死亡風(fēng)險增加。Katan等[23]對362例急性缺血性腦卒中患者觀察3個月后結(jié)果證實Copeptin是可靠的預(yù)測預(yù)后的標志物，其預(yù)測結(jié)果的準確性高于常規(guī)測量的實驗室指標，如血糖、CRP、白細胞計數(shù)、血壓和體溫等。另一項神經(jīng)節(jié)基底部自發(fā)性出血患者血漿Copeptin水平變化的研究發(fā)現(xiàn)，病例組血漿Copeptin水平顯著高于對照組，Copeptin水平與血腫體積相關(guān)，可作為獨立預(yù)測顱內(nèi)出血患者死亡風(fēng)險的指標[24]。另一項對303例蛛網(wǎng)膜下腔出血患者進行回顧性研究顯示Copeptin能夠良好地預(yù)測神經(jīng)功能恢復(fù)情況和死亡率[25]。另外，Copeptin水平升高與腦損傷的嚴重性相關(guān)[3]。

3 Copeptin與呼吸系統(tǒng)疾病

目前，肺炎嚴重指數(shù)（PSI）是判斷社區(qū)獲得性肺炎（CAP）嚴重程度的金標準，臨床醫(yī)生主要根據(jù)PSI評分判斷患者預(yù)后。一項包括PSI、降鈣素原、CRP和Copeptin預(yù)測存活的多變量分析模型研究顯示，PSI和 Copeptin均可作為獨立預(yù)測預(yù)后的指標；聯(lián)合Copeptin和PSI與單獨PSI相比并不能增加預(yù)測的準確性[26]。需要強調(diào)的是，PSI只適用于CAP，而并非所有LRTI，同時它也只用于預(yù)測病死率而不包括再住院率和其他不良事件[26]。Muller等[26]觀察到LRTI患者Copeptin水平較對照組明顯升高，CAP患者水平最高；Copeptin水平與CAP嚴重程度呈正相關(guān)；死亡組Copeptin水平顯著高于存活組。血培養(yǎng)陽性組較陰性組Copeptin水平更高。因此認為Copeptin可作為評估個體應(yīng)激水平的指標，并能反映細胞炎癥因子水平、LRTI嚴重程度和血流動力分布的表征。Boeck等[4]報道用序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）評分表和Copeptin預(yù)測101例機械通氣相關(guān)性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）患者生存分析的結(jié)果顯示，SOFA評分和Copeptin水平在死亡組和生存組之間存在差異（P分別為 0.002和 0.017），死亡組Copeptin水平明顯增高，但單次測量Copeptin的價值有限，推測Copeptin可能不能準確反映VAP患者的風(fēng)險。在對慢性阻塞性肺疾病 （COPD）急性加重期患者的研究顯示，Copeptin水平具有獨立于年齡、低氧血癥和肺功能損傷等指標的預(yù)測遠期呼吸衰竭的價值[27]。Potocki等[3]研究結(jié)果證明Copeptin可作為獨立預(yù)測急性呼吸困難短期病死率的指標。急性失代償性心力衰竭導(dǎo)致的呼吸困難與其他病因性呼吸困難相比，其Copeptin水平顯著增高。無論心衰出現(xiàn)與否，死亡組Copeptin水平高于生存組，Copeptin水平最高組患者死亡率最高?？赡芤鸺毙院粑щy患者體內(nèi)Copeptin水平升高的機制有：（1）心力衰竭時，心輸出量下降導(dǎo)致動脈充盈不足，從而激活頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器，引起加壓素釋放增加；出現(xiàn)容量負荷過重和低鈉血癥時，加壓素釋放亦增加[28]。（2）COPD急性加重期機體缺氧加重，血管收縮效應(yīng)增強，導(dǎo)致加壓素釋放增加。另外，持續(xù)性低氧血癥導(dǎo)致加壓素受體（V1）下調(diào)引起加壓素代償釋放增多。（3）Copeptin水平升高可能與細菌感染和發(fā)熱狀態(tài)有關(guān)[3]。

4 Copeptin與代謝綜合征

有研究發(fā)現(xiàn)以易疲勞、精力下降、易怒、情緒低落和敵意為典型臨床表現(xiàn)的慢性心理壓力與代謝綜合征有關(guān)[29]。慢性心理壓力患者AVP水平升高，AVP和AVP替代指標Copeptin均反映H-P-A軸的功能狀態(tài)，而H-P-A軸與胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)病有關(guān)[28]。Saleem等[29]研究顯示代謝綜合征患者Copeptin平均水平高于對照組，Copeptin從8.0 pmol/L升至13.0 pmol/L，代謝綜合征患病概率增加70%～100%，Copeptin水平和代謝綜合征基礎(chǔ)疾病病種數(shù)量呈正相關(guān)。Copeptin與肥胖及血脂異常存在獨立的相關(guān)性。Enhorning等[30]研究了血漿Copeptin水平與糖尿病風(fēng)險之間關(guān)系，結(jié)果顯示Copeptin水平可獨立預(yù)測糖尿病患者的風(fēng)險。

5 其他

Benzing等[31]對167例早產(chǎn)兒在出生時和出生后3 d進行外周血漿的測定，結(jié)果顯示Copeptin是評估圍產(chǎn)期應(yīng)激強弱的高度敏感標志物。一般情況下，Copeptin<5 pmol/L[8]，當(dāng)血漿滲透壓升高或脫水時，Copeptin濃度可增加5倍[32]。應(yīng)激、缺血和敗血癥時血漿Copeptin濃度可增加5～100倍[5]。經(jīng)陰道自然分娩的新生兒，其臍帶血中的Copeptin濃度可增加至100～1 000倍[33]。PREVEND研究對7 593例患者進行尿白蛋白排泄率（UEA）檢測，發(fā)現(xiàn)Copeptin水平與UEA呈正相關(guān)，UEA是一個有效的預(yù)測心血管性死亡和腎功能惡化的指標[34]。Copeptin水平與腎小球率過濾下降程度之間呈負相關(guān)（r=-0.14）[35]，具體機制不明，可能與加壓素系統(tǒng)的慢性激活有關(guān)，V2受體持續(xù)刺激使腎血漿流量增加，腎小球長期處于高濾過狀態(tài)，從而導(dǎo)致腎小球增生和出現(xiàn)蛋白尿。對健康志愿者研究顯示，Copeptin水平與潑尼松呈劑量依賴性抑制關(guān)系，表明皮質(zhì)醇影響Copeptin水平[36]。

綜上所述，Copeptin作為一種潛在的新的生物標志物在疾病病情判斷和診療方面具有重要的指導(dǎo)意義。理想的生物標志物應(yīng)該能夠提供疾病病因信息，利于早期發(fā)現(xiàn)并進行風(fēng)險分級，指導(dǎo)治療方案選擇的同時監(jiān)測疾病進展和治療效果。雖然目前大量研究顯示了Copeptin的臨床運用前景，但Copeptin作為生物標志物用于臨床實踐仍存在許多不足之處。如（1）某些藥物可抑制Copeptin的上調(diào)。（2）腎功能不全患者體內(nèi)Copeptin水平增高[37]。（3）Copeptin沒有特異性也不能單獨用于風(fēng)險評估。（4）可能出現(xiàn)假陰性和假陽性的結(jié)果。Copeptin的生理作用、在H-P-A軸中的作用和疾病發(fā)病中的具體機制以及相關(guān)的藥物研發(fā)等尚待進一步深入研究。

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