百草枯中毒治療的研究進(jìn)展

王良慧 張泓

百草枯(paraquat，PQ)為接觸性除草劑，因其除草效果良好、土壤殘留毒性小，而被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。但人體一旦誤服或口服百草枯中毒，因其致死劑量小，組織擴(kuò)散性強(qiáng)等特點，藥物進(jìn)入體內(nèi)后可迅速分布至體內(nèi)多個臟器，嚴(yán)重者可出現(xiàn)多器官功能損害，其中肺纖維化損傷，導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸衰竭，更是百草枯中毒死亡的主要原因。急性百草枯中毒死亡率極高，給社會、家庭帶來較大威脅，同時也是急危重癥專業(yè)臨床工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。目前運用于臨床的各種方法療效均不確切。全球各國嘗試研究治療百草枯中毒多年，但至今尚未發(fā)現(xiàn)特效解毒劑，一些特殊治療尚處在研究階段。本文試就近年來對百草枯中毒機(jī)制以及治療進(jìn)展做一綜述，旨在為臨床急性百草枯救治提供理論依據(jù)。

1 百草枯藥物特性及中毒作用機(jī)制

百草枯的化學(xué)名稱1，1一二甲基一4，4聯(lián)吡啶陽離子，其商品多為20%的紫藍(lán)色溶液。百草枯可經(jīng)胃腸道、皮膚和呼吸道吸收?？诜侵卸镜闹饕緩剑疚镂蘸髱缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，約2 h其血漿濃度達(dá)到峰值，并迅速分布到肺、腎臟、肝、肌肉、甲狀腺等器官組織，15～20 h后血漿濃度緩慢下降，最終以原型從腎臟排出。百草枯進(jìn)入人體后蓄積于肺組織被肺泡Ⅰ型、Ⅱ型細(xì)胞主動轉(zhuǎn)運而攝取。在細(xì)胞內(nèi)活化形成過量超氧化陰離子自由基及過氧化氫?？梢鸱尾坎±韺W(xué)改變導(dǎo)致肺出血和不可逆性肺間質(zhì)纖維化［1］。楊明等對百草枯中毒死亡尸解發(fā)現(xiàn)肺部炎性細(xì)胞浸潤，肺泡上皮細(xì)胞增生，肺組織呈不同程度纖維化［2］。

2 百草枯中毒的臨床表現(xiàn)

2.1 一般表現(xiàn) 口服百草枯后可致口腔、舌咽以及食管黏膜糜爛或潰瘍，嚴(yán)重者可出現(xiàn)穿孔;還可有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、呼吸困難等?？诜俨菘荩?0 mg/kg，臨床癥狀不典型或僅限于胃腸道癥狀，預(yù)后較好;口服百草枯20～40 mg/kg，患者多出現(xiàn)腎衰竭及肺纖維化，多數(shù)于2～3周后死亡;口服百草枯＞40 mg/kg，可迅速出現(xiàn)包括循環(huán)衰竭在內(nèi)的多臟器功能衰竭，晚期肺纖維化可致呼吸衰竭。有報道給鼠灌服百草枯(364 mg/kg)，數(shù)小時內(nèi)小鼠死亡，病理發(fā)現(xiàn)心肌組織水腫、充血、出血等［3］，且小鼠心肌組織百草枯濃度與存活時間呈負(fù)相關(guān)。

2.2 影像學(xué)特征 早期(3 d內(nèi))主要表現(xiàn)為肺紋理增多、磨玻璃樣改變、胸膜下線和心臟增大;早q-期(4～7 d)主要表現(xiàn)為磨玻璃樣改變、肺間質(zhì)纖維化、胸膜下線、胸腔積液和心臟增大;中期(8～14 d)主要表現(xiàn)為肺紋理增多、磨玻璃樣改變、肺間質(zhì)纖維化、胸膜下線、胸膜增厚、心臟增大;中后期(15～28 d)主要表現(xiàn)為磨玻璃樣改變、肺間質(zhì)纖維化、胸膜下線、胸膜增厚;后期(＞28 d)則以肺間質(zhì)纖維化、胸膜下線多見。

3 百草枯中毒的治療

3.1 治療通則 ①脫離中毒環(huán)境:中毒患者應(yīng)盡早脫離中毒環(huán)境，皮膚、眼睛接觸后及時去除被污染的衣物，同時給予清水沖洗，避免毒物經(jīng)皮膚黏膜進(jìn)入體內(nèi)。②促進(jìn)毒物排出:中毒者應(yīng)及時送至醫(yī)院給予洗胃、灌腸、口服吸附劑。洗胃可用1%皂土溶液或2%碳酸氫鈉溶液，洗胃后胃管注入15%漂白土混懸液、活性炭及思密達(dá)行吸附治療。這是目前認(rèn)為行之有效的處理方法［4］。另外，在中毒極早期，甚至在中毒現(xiàn)場立即給予泥漿水灌胃［5］是可行的。③血液灌流(HP)和血液透析(HD):除常規(guī)輸液、利尿劑外，最好在患者服毒后6～12 h內(nèi)進(jìn)行血液灌流或血液透析，血液灌流對毒物的清除率是血液透析的 5 ～7 倍［6］。Moon-Soo Kangden等［7］在比較腎清除率和血液灌流對PQ的清除效果比較中發(fā)現(xiàn)越早使用HP，可較快清除血液中PQ量。王伯良等［8］對中毒6 h內(nèi)及6 h后給予HP治療，對比觀察2組的治療效果。發(fā)現(xiàn)中毒6 h內(nèi)進(jìn)行血液灌流后MODS及ARDS的發(fā)生率小于6 h后行HP組，統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)，故盡早應(yīng)用HP可明顯提高急性百草枯中毒患者治愈率。④一般藥物治療:百草枯主要以原形經(jīng)腎小球濾過和腎小管主動排泄，因此應(yīng)早期使用利尿劑，保證每天足夠的尿量，促進(jìn)毒物經(jīng)腎排出。一般藥物如維生素C、維生素E、谷胱甘肽的抗氧化作用已基本得到公認(rèn)，其中維生素C對百草枯中毒有雙重作用，且不同劑量作用時分別產(chǎn)生抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，這與受損細(xì)胞釋放的金屬離子有關(guān)［9］。此外，趙群遠(yuǎn)等［10］對染毒大鼠使用烏司他丁，發(fā)現(xiàn)未使用烏司他丁組大鼠肺的病理學(xué)改變?yōu)榧毙詮浡苑螕p傷;烏司他丁組大鼠的病理學(xué)改變?yōu)榫衷钚苑闻莞羯倭垦仔约?xì)胞浸潤，烏司他丁對百草枯中毒大鼠的肺損傷具有保護(hù)作用。Ma等［11］研究發(fā)現(xiàn)氨溴索能明顯增加肺表面活性蛋白-A(SP-A)的合成和分泌，減輕PQ導(dǎo)致的急性肺損傷。SP-A在PQ導(dǎo)致的急性肺損傷中的作用已得到證實，具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。王文生等［12］使用大劑量氨溴索聯(lián)合烏司他丁:對照組給予洗胃，導(dǎo)瀉，血液灌流，激素等常規(guī)治療;治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，早期應(yīng)用氨溴索聯(lián)合烏司他丁連用7 d后觀察療效發(fā)現(xiàn)對照組入院后發(fā)生MODS、死亡率、存活天數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義。依達(dá)拉奉是一種新型抗氧化自由基清除劑，能抑制細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化抑制再灌注損傷。是目前治療急性百草枯中毒有效的藥物。曾富榮等［13］對照組給予常規(guī)清除毒物(洗胃、導(dǎo)瀉、血液灌流、利尿等)甲強(qiáng)龍沖擊療法，對癥支持等綜合治療，治療組在上述綜合治療的基礎(chǔ)上加用依達(dá)拉奉，并嚴(yán)密觀察血氣分析、肝腎功能、心肌酶譜、胸片等動態(tài)變化。治療組22例有效13例(59.09%)，死亡 9例(40.91%);對照組 16例有效 3例(18.75%)，死亡13例(81.25%)。結(jié)果果顯示依達(dá)拉奉能減少病死率。

3.2 激素和免疫抑制劑 糖皮質(zhì)激素具有維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性的功能，能降低毛細(xì)血管通透性，防止細(xì)胞受損后自溶和死亡，并能抑制過度的炎癥反應(yīng)，降低兒茶酚胺和炎癥介質(zhì)釋放，從而起到保護(hù)機(jī)體的作用。免疫抑制劑(主要是環(huán)磷酰胺)有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用，可影響細(xì)胞內(nèi)所有成分，以及自身免疫，又可通過減少白細(xì)胞減輕由其引起的肺部炎癥。Saeed Afzali［14］對PQ中毒患者分組治療，對照組(11例)使用常規(guī)治療方案，治療組(9例)在對照組基礎(chǔ)上加用甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，發(fā)現(xiàn)對照組治療后死亡率達(dá)81.8%，治療組死亡率為33.3%(P＜0.05)，其死亡原因均為ARDS，提示激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療可能減輕肺損傷，降低PQ中毒死亡率。Lin等［15］在1992-1997年做了一項隨機(jī)對照試驗:甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療PQ中毒患者，對照組給予常規(guī)治療，實驗組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(甲強(qiáng)龍1 g，連用3 d，環(huán)磷酰胺1 g，共2 d)效果明顯，對照組死亡率為57.1%，治療組為18.2%(P=0.0052)。2006年，Lin［16］再次對百草枯患者行相同隨機(jī)雙盲對照試驗，對照組7例，治療組16例，隨后20 mg/d的地塞米松直至中毒患者氧分壓大于80 mm Hg，若氧分壓低于60 mm Hg，則繼續(xù)甲強(qiáng)龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組死亡6例(85.7%)，治療組死亡5例(31.3%)(P=0.0272)，提示該種新治療方法能減低PQ中毒死亡率。Li LR等［17］等在2010年對上述三次研究的死亡率進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，實驗組與對照組相比，實驗組的死亡率顯著降低(P=0.0019，RR=0.72，95%CI:0.59-0.89)。

3.3 抗PQ抗體 國外有人通過動物模型研究試驗PQ抗體對PQ中毒的治療，如PQ-ab，可使PQ從肺組織解離，治療效果明顯。但研究發(fā)現(xiàn)，使用PQ特異性抗體可使PQ與血漿分離，卻不能阻斷PQ在肺等組織的聚集［18］。抗PQ抗體有望成為治療PQ中毒的一個新方法，但尚需要進(jìn)一步研究如何阻斷PQ在組織中的聚集。

4 小結(jié)

百草枯中毒目前無特效治療方法，一旦百草枯對機(jī)體的損害啟動，所有的治療方法均難以改善患者預(yù)后，目前眾多的治療方法，都是處于探索中。作為醫(yī)護(hù)人員，一方面加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，繼續(xù)努力尋找治療百草枯中毒的更有效的治療辦法，增加患者的存活率。另一方面呼吁國家加強(qiáng)對百草枯的生產(chǎn)、銷售和使用各個環(huán)節(jié)的嚴(yán)格限制管理，此外在產(chǎn)品中強(qiáng)制加入催吐劑、臭味劑、警示色等也有一定作用。

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