鹽酸小檗堿微丸的制備方法研究

俞黎敏

鹽酸小檗堿微丸的制備方法研究

俞黎敏

目的制備鹽酸小檗堿微丸，嘗試通過制備新劑型提高藥物的生物利用度。方法采用擠出滾圓法制備鹽酸小檗堿微丸，通過對擠出速率、潤濕劑用量、滾圓轉(zhuǎn)速等主要影響因素進(jìn)行考察，優(yōu)化微丸的制備工藝。結(jié)果采用潤濕劑1%CMC-Na 90 ml，擠出速率40 r/min，滾圓轉(zhuǎn)速800 r/min，滾圓時間2.5 min制備微丸。制得的微丸球粒圓整度高，粒度均勻，表面光滑，結(jié)構(gòu)緊密，具有一定的硬度，粒徑范圍0.47～0.78 mm，平均粒徑(0.64±0.08)mm。結(jié)論擠出滾圓法制備鹽酸小檗堿微丸簡便可行、重復(fù)性良好、質(zhì)量可控。

鹽酸小檗堿;微丸;擠出滾圓法;制備

小檗堿(berberine)是一種具有廣譜抗菌功效的異喹啉類生物堿，可有效抑制或殺滅多種革蘭氏陽性菌與陰性菌、真菌和結(jié)核桿菌，臨床中常采用其鹽酸鹽口服糖衣片劑，治療細(xì)菌性痢疾、胃腸炎等消化道感染疾病，療效理想，不良反應(yīng)較少。近年來，隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，發(fā)現(xiàn)鹽酸小檗堿具有降血糖作用，并可防治糖尿病的多種合并癥，如高脂血癥、高血壓、血栓形成與神經(jīng)病變等［1-3］。鹽酸小檗堿在水中溶解度較小，從而導(dǎo)致其生物利用度較低。微丸為直徑＜2.5 mm的制劑，可減少藥物的刺激性，增加藥物在胃腸道表面的分布面積，從而提高生物利用度。本文采用擠出滾圓法制備鹽酸小檗堿微丸，并對微丸的制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。

1 材料

1.1 試藥 鹽酸小檗堿(湖北成遠(yuǎn)藥業(yè)有限公司);微晶纖維素(MCC)(美國FMC-AVICEL公司);聚乙二醇4000 (PEG4000)(天津天成制藥有限公司);羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)(安徽山河藥用輔料有限公司);乳糖(新西蘭The Lactose公司);其他試藥均為分析純。

1.2 儀器 S-450型擠出滾圓機(jī)(重慶英格造粒包衣技術(shù)有限公司);DZF-6050型真空干燥箱(北京北方利輝試驗儀器設(shè)備有限公司);CPA8201型電子精密天平(德國Sartorius公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 微丸的制備方法 鹽酸小檗堿20 g，輔料為MCC 100 g，乳糖40 g，PEG4000 8 g，1%CMC-Na適量。將上述材料過80目篩，采用等量遞加法進(jìn)行混合均勻，加入潤濕劑1%CMCNa制作軟材。采用篩網(wǎng)孔徑0.8 mm的擠出機(jī)，并設(shè)定擠出速率和滾圓機(jī)轉(zhuǎn)速，將制備好的軟材倒入擠出機(jī)內(nèi)形成條狀的擠出物，擠出物進(jìn)入滾圓機(jī)轉(zhuǎn)盤內(nèi)滾制成微丸。將微丸置40℃真空干燥箱中干燥1 h，過篩，取直徑間于16～30目的微丸。

3 討論

擠出滾圓法制備微丸的工藝簡便易行，生產(chǎn)效率高，批間重復(fù)性較佳，并可放大批量制備，是近年來廣泛應(yīng)用的制備方法［5］。本文制得的鹽酸小檗堿微丸結(jié)構(gòu)緊密，球粒圓整度好，表面光滑，粒度均勻，且不易破裂。而PEG4000的加入可使微丸具有一定的緩釋作用，當(dāng)微丸進(jìn)入消化道與消化液等水性介質(zhì)接觸之后，PEG4000可充當(dāng)致孔劑，在微丸的表面形成許多孔隙，水性介質(zhì)通過這些孔隙滲透進(jìn)微丸內(nèi)部，鹽酸小檗堿逐步溶解后沿孔隙擴(kuò)散至微丸表面從而釋放，這種釋放模式尤其適合鹽酸小檗堿這類水溶性較小的藥物。

［1］邱凌，盛宏光，曲毅，等.鹽酸小檗堿治療2型糖尿病的臨床療效及其對血清脂聯(lián)素和胰島素抵抗因子的影響.上海醫(yī)學(xué)，2011，34(9):679-681.

［2］賈云，陸付耳，徐麗君，等.小檗堿及8-羥基二氫小檗堿對2型糖尿病大鼠血管內(nèi)皮功能的影響.中國藥學(xué)雜志，2010，45(4) :273-277.

［3］徐方江，鳳玲，李群，等.小檗堿加吡格列酮治療早期糖尿病腎病及脂聯(lián)素水平的觀察.重慶醫(yī)學(xué)，2008，37(18): 2102-2103.

［4］秦超，尹莉芳，王廣基，等.鹽酸二甲雙胍緩釋微丸的制備及體外釋放度考察.中國新藥雜志，2011，20(21):2069-2072.

［5］張聰，韓丹丹，陳成軍，等.濕法研磨結(jié)合擠出滾圓法制備非諾貝特緩釋微丸及工藝考察.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2010，27(5): 339-343.

226001 南通大學(xué)附屬醫(yī)院藥劑科

2.2 制備工藝優(yōu)化結(jié)果 多種因素可影響擠出滾圓法制備微丸的質(zhì)量［4］，并對鹽酸小檗堿的釋放產(chǎn)生影響。本文對擠出速率、潤濕劑用量、滾圓轉(zhuǎn)速等主要因素進(jìn)行考察。潤濕劑的用量是微丸形成與否的關(guān)鍵因素，潤濕劑過少制備的微丸松散、表面粗糙，甚至不能成丸;而用量過多導(dǎo)致微丸粘連、粒度過大;只有在適合的用量范圍內(nèi)，制成的微丸均勻度、圓整度較理想。擠出速率過快會導(dǎo)致擠出物過于疏松，表面粗糙，滾圓時易破碎，甚至不能成丸;擠出速率過慢會使軟材受到反復(fù)擠壓而過于干燥，滾圓時易破碎，對微丸成型不利。滾圓轉(zhuǎn)速過小時制成的粒徑過大;滾圓轉(zhuǎn)速過大制成的粒徑過小，甚至可在過度的摩擦中破碎。因此，本文制備微丸時采用潤濕劑1%CMC-Na 90 ml，擠出速率40 r/min，滾圓轉(zhuǎn)速800 r/ min，滾圓時間2.5 min。

2.3 微丸粒徑的測量 隨機(jī)取400粒微丸，置帶標(biāo)尺的光學(xué)顯微鏡下觀察，記錄每粒微丸的粒徑，并計算平均值。結(jié)果顯示，微丸的粒徑范圍0.47～0.78 mm，平均粒徑為(0.64± 0.08)mm。