人參防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

林思恩 吳 鐵

廣東醫(yī)學(xué)院藥理研究室，廣東 湛江 524023

人參（Panax ginseng C.A.Mey）屬五加科多年生草本植物，因形狀似人，故名“人參”。人參是中國(guó)特產(chǎn)的珍貴中藥，具有悠久的藥用歷史和特殊功效，作為滋補(bǔ)強(qiáng)身、扶正固本、輕身延年的中藥，自古以來(lái)受到人們的青睞，對(duì)人參有效成分及其藥理作用研究也越來(lái)越受到研究者的重視。人參的藥用價(jià)值高，臨床運(yùn)用廣，藥理作用的研究主要表現(xiàn)在其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響及調(diào)節(jié)。近年來(lái)，人參防治骨質(zhì)疏松的作用開(kāi)始引起人們的重視。本文著重就人參抗骨質(zhì)疏松的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 物質(zhì)基礎(chǔ)

人參的根、莖、葉、花、果均有較好的藥用療效。人參根、莖、葉、花、果各部分化學(xué)組成各不相同。人參中含有皂苷類、糖類、揮發(fā)性成分、有機(jī)酸及其酯、蛋白質(zhì)、酶類、甾醇及其苷、多肽類、含氮化合物、木質(zhì)素、黃酮類、維生素類、無(wú)機(jī)元素等成分?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明人參主要有效成分為人參皂苷和人參多糖，其中人參皂苷具有顯著的抗骨質(zhì)疏松功能，而人參多糖則未見(jiàn)報(bào)道。

目前，從植物人參中已分離并確定了結(jié)構(gòu)的皂苷成分按苷元結(jié)構(gòu)分類包括齊墩果酸(OA)類、原人參二醇(PPD)類、原人參三醇(PPT)類計(jì) 40 余種[1]。

2 人參防治骨質(zhì)疏松的實(shí)驗(yàn)依據(jù)

人參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品。謂“人參，味甘微寒。主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開(kāi)心益智。久服，輕身延年。一名人銜，一名鬼蓋。生山谷”?！睹t(yī)別錄》、《藥性論》和《海藥本草》等多部傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍均有類似記載。此外，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)典論著《本草綱目》載有：治男婦一切虛證，發(fā)熱自汗，眩暈頭痛，反胃吐食，閡瘧，滑瀉久痢，小便頻數(shù)淋瀝，勞倦內(nèi)傷，中風(fēng)中暑，痿痹，吐血、嗽血、下血、血淋、血崩、胎前，產(chǎn)后諸病。而縱觀古籍經(jīng)典，對(duì)人參能夠防治骨質(zhì)疏松的作用并未見(jiàn)提及。進(jìn)入近代以來(lái)，我國(guó)學(xué)者對(duì)人參及其活性成分防治骨質(zhì)疏松的作用進(jìn)行了探討?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參皂苷、人參莖葉皂苷、人參水提物、人參須水提物均具有抗骨丟失的作用。

關(guān)于人參及其活性成分防治骨質(zhì)疏松的現(xiàn)代藥理研究，崔燎等[2]學(xué)者于2000年通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)人參具有顯著的防治骨質(zhì)疏松的藥理作用，提出本品可作為雌激素的代用品用于臨床各種骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療，申請(qǐng)了國(guó)家發(fā)明專利并獲得授權(quán)，此后崔燎課題組成員一直致力于人參抗骨質(zhì)疏松的相關(guān)研究。

該課題組吳鐵等[3]學(xué)者的研究還證明了紅參對(duì)環(huán)磷酰胺造成的小鼠骨量丟失有明顯的預(yù)防作用。此外，吳鐵等[4]人還報(bào)道人參莖葉皂苷可預(yù)防環(huán)磷酰胺造成的大鼠骨鈣丟失和骨羥脯氨酸減少，顯著預(yù)防環(huán)磷酰胺造成的骨量丟失的作用。崔燎等[5]探討了人參主要活性成分之一的人參皂苷對(duì)去卵巢后大鼠松質(zhì)骨的作用，該實(shí)驗(yàn)將大鼠隨機(jī)分為5組：假手術(shù)組、去卵巢模型組、雌激素陽(yáng)性對(duì)照組、低劑量人葉皂苷組（300μg·（kg-1·d）-1）和高劑量人參皂苷組（100μg·（kg-1·d）-1）。喂養(yǎng) 10 周后取脛骨近端行骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)測(cè)量和分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高低劑量的人參皂苷和雌激素一樣有減少骨吸收面積的作用，但是不會(huì)抑制骨礦化。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參皂苷能抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的吸收和輕微抑制骨轉(zhuǎn)換，由此認(rèn)為人參皂苷可以部分抑制去卵巢導(dǎo)致的骨丟失。該課題組劉鈺瑜等[6]探討了環(huán)磷酰胺對(duì)小鼠骨代謝的影響及人參的防治作用。該實(shí)驗(yàn)用環(huán)磷酰胺造成小鼠以骨丟失為主的骨質(zhì)疏松模型；并分別用人參和葡萄糖酸鈣預(yù)防給藥。各組實(shí)驗(yàn)結(jié)束后測(cè)定該模型小鼠股骨的骨鈣及骨羥脯氨酸含量。結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺導(dǎo)致小鼠骨鈣和骨羥脯氨酸含量等比例減少；運(yùn)用人參可使環(huán)磷酰胺骨鈣和骨羥脯氨酸含量增加。葡萄糖酸鈣也可使環(huán)磷酰胺小鼠骨鈣含量增加，但對(duì)骨羥脯氨酸含量沒(méi)有顯著影響，因此認(rèn)為，環(huán)磷酰胺可造成小鼠骨質(zhì)疏松的病理模型，人參對(duì)此模型有明顯的防治作用。此外，崔燎等[7]還探討了人參莖葉皂苷(GS)與小劑量17α-炔雌醇(EE)聯(lián)合用藥對(duì)去卵巢大鼠骨丟失的作用。大鼠雙側(cè)卵巢切除術(shù)后預(yù)防用藥10周后取材，用骨組織形態(tài)計(jì)量學(xué)方法，測(cè)定大鼠脛骨近端松質(zhì)骨靜態(tài)參數(shù)和動(dòng)態(tài)參數(shù)。結(jié)果顯示EE300μg·（kg-1·d）-1可完全對(duì)抗去卵巢大鼠骨轉(zhuǎn)換率增高和骨量丟失。EE100μg·（kg-1·d）-1對(duì)骨量丟失有部分對(duì)抗作用。GS 300μg·（kg-1·d）-1對(duì)骨量的效應(yīng)與 EE 100μg·（kg-1·d）-1效應(yīng)相似。低劑量 GS 和 EE 聯(lián)合用藥效應(yīng)超過(guò)兩者單獨(dú)應(yīng)用。研究認(rèn)為GS和 EE低劑量聯(lián)合用藥對(duì)去卵巢大鼠骨丟失的骨量增加有協(xié)同作用。該課題組劉曉青等[8]探討了人參皂苷單用或與己烯雌酚合用對(duì)去卵巢大鼠骨丟失的預(yù)防作用。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示人參皂甙與己烯雌酚合用能使骨量增加，骨形成增多，骨吸收和骨轉(zhuǎn)換率下降并有顯著性差異(P＜0.01或P＜0.05)，子宮重量和子宮內(nèi)膜厚度均下降。因此該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為，己烯雌酚 100μg·（kg-1·d）-1與人參皂甙 100mg/kg 合用，能增加骨量，增加骨形成，并減輕己烯雌酚導(dǎo)致的子宮重量增加和內(nèi)膜增厚的危險(xiǎn)性，能完全預(yù)防去卵巢大鼠的骨丟失。劉曉青等[9]探討人參水煎劑對(duì)去卵巢大鼠骨量丟失的骨形態(tài)學(xué)改變及其預(yù)防作用。該研究結(jié)果顯示，去卵去卵巢10周后骨量丟失和破骨細(xì)胞活性、骨形成及骨轉(zhuǎn)換率增加。低劑量的人參能使骨量增加26.6%，高劑量能使骨量增加35.1%，高低兩劑量人參能使大鼠的骨吸收和骨轉(zhuǎn)換率均下降，但不抑制藕聯(lián)的骨形成。實(shí)驗(yàn)表明，人參有增加骨量的趨勢(shì)，增加骨形成，并對(duì)子宮無(wú)刺激作用，有弱的預(yù)防去卵巢大鼠的骨量丟失作用。劉曉青等[10]還探討了人參水煎劑用藥后，去卵巢大鼠生化指標(biāo)的變化。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，去卵巢4周后，血堿性磷酸酶有增加趨勢(shì)(P＞0.05)，血總膽固醇增加(P＜0.05)，尿鈣顯著增加(P＜0.01)；已烯雌酚用藥后尿鈣下降(P＜0.05)，血總膽固醇下降(P＜0.05)，骨鈣含量和骨羥脯氨酸含量增加(P＜0.05)；人參可使血堿性磷酸酶有增加趨勢(shì)(P＞0.05)，尿鈣明顯下降(P＜0.01)，血總膽固醇變化不明顯，骨鈣增加(P＜0.05)。由此認(rèn)為人參用藥后可使骨鈣增加，尿鈣下降，有一定的防治去卵巢大鼠骨丟失的作用。該課題組馮有輝等[11]觀察了人參須對(duì)肝纖維化小鼠骨丟失的防治作用。該實(shí)驗(yàn)用40%四氯化碳花生油皮下注射5周致小鼠肝纖維化，人參須用藥6周后觀察與肝損傷相關(guān)的各項(xiàng)生化指標(biāo)和肝臟病理切片結(jié)果并測(cè)定小鼠右股骨的骨Ca2+量和其他骨微量元素以及骨羥脯胺酸的含量。結(jié)果顯示單用四氯化碳小鼠呈現(xiàn)典型的慢性肝損傷后肝纖維化的改變，骨重量和骨鈣總量及骨羥脯胺酸的含量明顯減少；而人參須有明顯的護(hù)肝及對(duì)抗骨丟失作用，其作用與秋水仙堿相當(dāng)。結(jié)果顯示人參須對(duì)小鼠肝纖維化及骨丟失有一定預(yù)防作用。該課題組戴娟秀等[12]觀察了人參須水提液對(duì)D-半乳糖致雄性大鼠骨質(zhì)疏松骨量的影響，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與D-半乳糖組相比，人參須水提液治療90d后骨小粱面積百分?jǐn)?shù)增加(P＜0.05)、骨小梁厚度增加(P＜0.01)、骨小梁數(shù)目增加(P＜0.05)、骨小梁分離度減小(P＜0.05)、單位骨小梁破骨細(xì)胞數(shù)減少(P＜0.01)及礦化沉積率增加(P＜0.05)。因此該實(shí)驗(yàn)認(rèn)為人參須水提液可有效防治D-半乳糖致雄性大鼠骨質(zhì)疏松研究。

此外，有學(xué)者提出含有人參的中藥復(fù)方也具有防治骨質(zhì)疏松的作用。李翠娟等[13]提出補(bǔ)腎健脾活血法是治療骨質(zhì)疏松癥的有效治法，觀察了固本活血壯骨顆粒對(duì)去卵巢大鼠骨密度、骨代謝生化指標(biāo)及血清雌二醇水平的影響。結(jié)果顯示，固本活血壯骨顆粒能明顯提高去卵巢大鼠血清雌二醇水平，增強(qiáng)血清堿性磷酸酶和骨鈣素活性，降低尿鈣、尿羥脯氨酸水平，顯著提高骨密度，提示中藥固本活血壯骨顆粒具可有效抑制骨吸收，刺激骨形成，表現(xiàn)為抗骨質(zhì)疏松作用。胡冰等[14]用補(bǔ)腎健脾活血方（人參、鹿角霜、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、山藥、白術(shù)、當(dāng)歸、丹參、山楂）對(duì)卵巢切除雌性大鼠進(jìn)行治療，并與正常對(duì)照組、模型對(duì)照組和雌激素尼爾雌醇治療組進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，補(bǔ)腎健脾活血方可顯著提高大鼠骨密度和骨強(qiáng)度，療效明顯優(yōu)于尼爾雌醇治療組，且經(jīng)補(bǔ)腎健脾活血方治療后大鼠骨密度和骨強(qiáng)度接近于正常對(duì)照組。蘇華等[15]證明用雙參（丹參和人參）水提液用于糖皮質(zhì)激素類藥物致大鼠骨質(zhì)疏松的防治，研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用醋酸潑尼松抑制大鼠體質(zhì)量增長(zhǎng)(P＜0.01，骨鈣、骨羥脯氨酸含量和骨密度明顯減少(P＜0.01或0.05)，股骨的最大載荷、彈性載荷和彎曲能量均減小(P＜0.01或0.05)。高劑量和低劑量雙參口服液對(duì)上述指標(biāo)均有不同程度的改善(P＜0.01或 0.05)。

綜上所述，人參可以有效防治由于去卵巢、糖皮質(zhì)激素、四氯化碳和D-半乳糖等等因素導(dǎo)致的骨丟失并可以增強(qiáng)骨的力學(xué)性能，其作用機(jī)制可能與人參及其有效成分具有調(diào)節(jié)血脂代謝、抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的作用有關(guān)。但是，目前的研究只是在宏觀上推測(cè)其可能的作用機(jī)制，未能在微觀水平上進(jìn)行研究。

3 人參防治骨質(zhì)疏松的臨床證據(jù)

迄今為止人參的研究大部分局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，而臨床醫(yī)學(xué)研究相對(duì)較少，而且缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)。目前臨床上運(yùn)用人參單方治療骨質(zhì)疏松的報(bào)道很少，人參大多與其他中藥組成復(fù)方運(yùn)用于臨床。

謝雁鳴等[16]等采用補(bǔ)骨生髓膠囊（補(bǔ)骨脂、田七、人參等）治療例陽(yáng)虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者，總有效率療效82%，總有效率明顯高于對(duì)照組（維生素加鈣）。胡冰等[17]采用補(bǔ)腎健脾活血方治療患原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的患者，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾活血方能改善骨密度及臨床癥狀，而且效果明顯優(yōu)于中成藥仙靈骨葆膠囊。鐘紫茹等[18]研究中藥骨疏湯（主要由骨碎補(bǔ)、續(xù)斷、人參、白術(shù)、熟地、首烏等中藥組成）治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥療效及機(jī)理，選擇骨密度(BMD)低于同性別峰值骨密度1～2SD以上，主要癥狀為腰背痛和骨痛且不伴合并癥，未經(jīng)治療的骨量減少及骨質(zhì)疏松癥患者106例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組；其中治療組68例，予以補(bǔ)腎健脾益精之骨疏湯煎劑口服，每日2次，連服6個(gè)月；對(duì)照組38例予龍牡壯骨沖劑（武漢健民藥業(yè)，主要含龍骨、牡蠣、龜板）口服，每次2包(10g)，每日3次，連服6個(gè)月；發(fā)現(xiàn)治療6個(gè)月后，治療組顯效率為76.47%，總有效率為97.06%；對(duì)照組顯效率為13.16%，總有效率為73.68%；2組療效比較，差異有顯著性意義(P＜0.01)。因此認(rèn)為骨疏湯有增加有增加腰椎、股骨頸和股骨大粗隆BMD的作用BMD的作用。李志英等[19]用仙靈骨松膠囊（包含淫羊藿、仙茅、巴戟天和人參等成分）防治糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松患者30例，發(fā)現(xiàn)可增加患者腰椎和股骨近段骨密度。羅小玲等[20]探討了健脾補(bǔ)腎方（主要由人參、黃芪、白術(shù)、炙甘、淫羊藿、熟地、骨碎補(bǔ)、杜仲、首烏、續(xù)斷等）治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥療效及機(jī)理，選擇骨密度(BMD)低于同性別峰值骨密度1～2.0SD以上，主要癥狀為腰背痛和骨痛且不伴合并癥，未經(jīng)治療的骨量減少及骨質(zhì)疏松癥患者108例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組；其中治療組69例，予健脾補(bǔ)腎方藥煎劑口服，每日2次，連服6個(gè)月；對(duì)照組39例，予龍牡壯骨沖劑（武漢健民藥業(yè)，主要含龍骨、牡蠣、龜板）口服，每次2包(10g)，每日3次，連服6個(gè)月。治療 6個(gè)月后，治療組顯效率為78.47%，總有效率為97.106%；對(duì)照組顯效率為14.12%，總有效率為76.58%；兩組比較有顯著性差異(P＜0.01)。發(fā)現(xiàn)健脾補(bǔ)腎方有增加腰椎、股骨頸和股骨大粗隆BMD的作用，能有效治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥。

綜上可知，含人參的中藥復(fù)方可以有效防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松。孫宇等e曾報(bào)道，心血管疾病與骨質(zhì)疏松的發(fā)生具有一定的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)人參具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌細(xì)胞功能[22,23]及其延緩衰老的功效[24]。因此，使其更適用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松及老年性骨質(zhì)疏松患者。

當(dāng)前，人參及其組方的用藥途徑基本上局限于口服。但作為人參的有效成分之一，人參皂苷直接經(jīng)腸道吸收比較差，需要經(jīng)腸道菌群代謝后，其代謝產(chǎn)物才能被較好地吸收進(jìn)入體內(nèi)。因此，人參皂苷的藥效作用與腸菌代謝具有密切關(guān)系，當(dāng)前的研究需要進(jìn)一步思考如何加強(qiáng)提高人參皂苷的生物利用度。目前，人參防治骨質(zhì)疏松的臨床研究?jī)H停留于對(duì)復(fù)方的療效觀察，缺乏對(duì)人參有效成分、劑型、劑量及配伍的研究，這也是未來(lái)研究的方向。

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