環(huán)境因素與運動干預誘導表觀遺傳修飾改變與疾病易感性的關系

劉素 牛燕媚 傅力

天津醫(yī)科大學康復與運動醫(yī)學系（天津 300070）

環(huán)境因素與運動干預誘導表觀遺傳修飾改變與疾病易感性的關系

劉素 牛燕媚 傅力

天津醫(yī)科大學康復與運動醫(yī)學系（天津 300070）

經濟發(fā)展引起的生活方式改變已導致我國居民肥胖、胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR）和2型糖尿病（Type 2 Diabetes，T2DM）等代謝性疾病發(fā)病率激增，成為影響我國人口健康和生活質量的主要危險因素之一。其中，兒童肥胖和T2DM的發(fā)病率增加最為明顯，已引起研究者的廣泛關注［1］。研究發(fā)現，胎兒在母體子宮內和其出生早期所處的環(huán)境因素影響著此類疾病發(fā)生的危險性［2］。傳統觀點認為，遺傳因素在細胞、組織和器官發(fā)育過程中起決定作用，然而，目前研究認為傳統遺傳學因素已不足以解釋整個生物系統發(fā)育過程中的諸多現象［3］。最新研究發(fā)現，歸因于表觀遺傳修飾的“胎兒時期的編程”可能是其成年后肥胖、T2DM、高血壓和心腦血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）發(fā)生的主要原因［4］。表觀遺傳學修飾的改變是環(huán)境因素與機體組織細胞內染色體DNA之間發(fā)生交互作用的結果。表觀遺傳修飾的正常調控對生物體的正常發(fā)育、對有害因子（如理化因子、細菌和病毒等）侵襲組織細胞的防御功能等至關重要［5］。本文將就環(huán)境因素與運動干預誘導產生的表觀遺傳修飾改變及其與疾病易感性之間關系的最新研究進展作一綜述。

1 表觀遺傳修飾簡介

表觀遺傳（Epigenetics）是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達卻發(fā)生了可遺傳的改變。這種改變是細胞內除了遺傳信息以外的其他可遺傳物質發(fā)生的改變，且能在生物發(fā)育和細胞增殖過程中穩(wěn)定傳遞［5］。目前研究較多的表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化（DNA Methylation）、組蛋白修飾（Histone Modification）、染色質重塑（Chromatin Remodeling）和非編碼RNA（Non-coding，ncRNA）調控等。DNA甲基化是指在DNA甲基轉移酶（DNA Methyltransferases，DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸為甲基供體在基因組CpG二核苷酸胞嘧啶5’碳位共價結合一個甲基基團。通常基因啟動子區(qū)富含CpG序列，其甲基化抑制基因表達，而去甲基化則促進基因表達，并且這種甲基化狀態(tài)可在細胞有絲分裂過程中穩(wěn)定傳遞［6］。DNA纏繞在由8個組蛋白核心分子（H2A、H2B、H3和H4各兩個單體）構成的八聚體上形成核小體，核小體是染色質的基本組成單元。因此，組蛋白尾部的賴氨酸乙酰化、精氨酸或賴氨酸的甲基化、絲氨酸磷酸化或泛素化均可引起染色質結構的改變，隨之啟動子結合基因轉錄位點的能力也發(fā)生改變，進而引起基因表達的改變［7］。染色質是細胞核中由DNA、組蛋白、非組蛋白組合而成的一種物質。染色質重塑是基因表達調控過程中所出現的一系列染色質結構變化的總稱。ncRNA是指不被翻譯成蛋白質的 RNA，如轉運RNA（Transfer RNA，tRNA）、核糖體RNA（Ribosomal RNA，rRNA）、微小RNA（miRNA）和長非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）等。最新研究表明，生殖細胞中的RNA，尤其是ncRNA攜帶的功能性表觀遺傳信息有跨代遺傳現象［8］。目前研究表明，很多因素可引起這些表觀遺傳修飾的改變，進而導致基因表達和疾病易感性的改變［9］。

2 環(huán)境因素與表觀遺傳修飾

表觀遺傳修飾在生物發(fā)育和細胞分化過程中有關鍵作用，不僅因為它有調節(jié)基因組活性的功能，而且表觀基因組學標志物穩(wěn)定通過有絲分裂的特性使其在細胞增殖中傳遞。與遺傳學相反，表觀遺傳很容易受到環(huán)境因素的影響［3］。研究表明，許多環(huán)境因素可引起表觀遺傳修飾的改變［10］，如環(huán)境因素可通過改變甲基供體的可用性或者通過改變DNMT的活性影響DNA甲基化［11］。環(huán)境中的化合物包括內分泌干擾劑藥物 （Endocrine Disruptor Chemicals，EDC）、己烯雌酚（Diethylstilbestrol，DES）、煙草和酒精均可引起表觀遺傳修飾改變［12，13］。發(fā)育異常和關鍵時期的暴露表明，環(huán)境因素有促進其成年后疾病發(fā)生的作用。關鍵時期通常是指發(fā)育早期（如胎兒期和生后早期），這時器官系統發(fā)育很快，并對表觀基因組的微小變化很敏感［14］，環(huán)境因素在這些關鍵時期可永久改變表觀基因組，影響基因表達進而導致其成年后表型及疾病易感性的改變［15］。

2.1 環(huán)境中的化合物

流行病學資料顯示，孕期EDC暴露和表觀遺傳編程可能導致自身及其后代某些疾病的發(fā)生，其中研究較多的EDC是甲氧氯和烯菌酮。甲氧氯可通過增加DNMT的活性，尤其是DNMT3B的活性引起卵巢DNA高甲基化［16］，烯菌酮可引起后代（F1-F3）精子表觀基因組的改變［17，18］。另外，孕期對烯菌酮暴露的后代易患內分泌功能紊亂［19］。動物模型研究表明，孕期大鼠在胚胎性腺發(fā)育時期對烯菌酮暴露，其雄性后代（F1-F4）高膽固醇血癥、精子發(fā)生缺陷、前列腺疾病、腎臟疾病、免疫系統功能紊亂和癌癥發(fā)生率升高［20-24］，進一步研究證實這些雄性后代的Germ line基因甲基化均發(fā)生了改變［20］。DES是首個被發(fā)現引起母系及其后代疾病的一種治療性藥物，可引起女性乳腺和生殖器腫瘤，并且這是由女性胎兒在宮內發(fā)育過程中Germ line表觀遺傳修飾改變引起的。具體表觀遺傳標記物在動物模型中得到驗證，Zeste基因增強子同源物2（Enhancer of Zeste Homolog 2，EZH2）作為一種組蛋白甲基轉移酶，與乳腺癌的發(fā)生有密切關系。宮內暴露于DES的小鼠其成年后乳腺組織EZH2表達和蛋白水平與對照組相比增加兩倍以上。相似地，宮內暴露于DES的小鼠其乳腺組蛋白H3的三甲基化增加。推測發(fā)育過程中EZH2的編程可能是宮內暴露于內分泌干擾劑如DES導致其乳腺組織表觀遺傳修飾改變的機制［25］。另外，DNA聚合酶聯合DNA復制、miRNA和組蛋白甲基化可能在組蛋白甲基化表觀繼承中起重要作用，推測其原因是在DNA復制叉中，DNA聚合酶亞基對表觀遺傳因子聚集的調節(jié)需要miRNA和性染色體的組蛋白修飾來保證組蛋白甲基化忠實傳代［26］。

母系吸煙是其胎兒生長受限和肺功能低下的一個重要危險因素并且這可能是由環(huán)境的表觀遺傳學調節(jié)的［4］。研究表明，母系吸煙和胎兒宮內暴露于煙草可明顯影響胎兒出生后全基因組DNA甲基化，尤其是AluYb8（一種短的散在的DNA重復序列）甲基化［27］。母系吸煙同樣也影響胰島素樣生長因子2（Insulinlike Growth Factor 2，IGF2），IGF2對胎兒生長調節(jié)至關重要。孕期被動吸煙可引起IGF2啟動子P2甲基化改變［28］。另外，父系開始吸煙的年齡與其子代體重指數有關，年齡越小，體重指數越大［29］。父系飲酒與其子代低出生體重有關［30］，而低出生體重的嬰兒其成年后肥胖、T2DM、高血壓和CVD的危險性顯著高于出生體重正常者。母系飲酒其胎兒易患酒精閾紊亂，推測其機制可能是酒精對DNA甲基化過程的影響，酒精可減少 DNMT3B mRNA的表達并增加基因組DNA甲基化［31］。最近研究表明孕期暴露于乙醇的大鼠，其后代反應元件結合蛋白（cAMPResponse Element Binding Protein，CBP）表達水平下降，CBP是一種組蛋白乙酰轉移酶，有調控神經細胞基因表達的功能，對乙醇暴露的大鼠其后代小腦組蛋白H3和H4乙酰化水平下降［32］。以上這些研究表明，環(huán)境中的化合物可引起表觀遺傳修飾改變并且某些情況下這些改變能夠傳遞到后代并改變其疾病易感性。

2.2 親代的營養(yǎng)狀況

對二戰(zhàn)期間從“荷蘭饑荒冬”中存活下來的妊娠期女性的流行病學研究發(fā)現，其后代糖代謝有明顯改變并且成年后患高血壓、冠心病和中風的危險性也明顯改變，推測其原因是IGF2基因甲基化發(fā)生了改變［33］。采用動物模型研究孕期低蛋白飲食大鼠試驗表明，胎兒宮內營養(yǎng)環(huán)境在其成年后對疾病的易感性中起重要作用［34］。試驗選擇妊娠期和哺乳期大鼠，試驗組飼料中的蛋白質質量濃度為80 g/kg，而對照組為200 g/kg；子代大鼠均喂以高脂飼料，結果發(fā)現試驗組的子代大鼠出現肥胖且患IR、T2DM和高血壓的風險增大。孕期大鼠營養(yǎng)不良或過剩，其后代在成長過程中易發(fā)生肥胖和T2DM［35］。孕期肥胖大鼠其后代體重、脂肪組織形成和血糖平衡均受到不同程度的影響［36-38］。盡管針對遺傳學基因組研究已經證實，機體細胞內確有能導致個體間疾病易感性不同的基因，但由于基因組結構的穩(wěn)定性，大多數環(huán)境因素并不能引起基因突變或 DNA序列改變［14，39］。最新研究推測機體發(fā)育過程中引起功能基因組異常或機體對某些疾病易感性改變這一長時程變化，可能是由表觀遺傳修飾改變所介導的基因表達變化所致［40-42］。

早期有關環(huán)境因素跨代影響的研究主要是針對孕母（F0）所處環(huán)境對其后代表型及疾病易感性的影響。但是，越來越多的證據表明父系（F0）所處環(huán)境在其后代肥胖和代謝編碼過程中有重要的生物學作用［43，44］。流行病學和動物模型研究表明，父系的營養(yǎng)狀況與其后代發(fā)育異常有關［45］。

大量流行病學研究表明男性的營養(yǎng)狀況可對其后代的疾病易感性產生跨代影響尤其是對代謝性疾病的影響。男性（F0）青春期前生長發(fā)育遲緩階段（8～ 12歲）的營養(yǎng)狀況與F2代患T2DM和CVD的危險性和死亡率有關［29，46］。動物模型研究也表明，出生前營養(yǎng)不良的雄性小鼠 （通過限制其母親妊娠晚期能量攝入來實現），生后給予正常喂養(yǎng)的后代與正常喂養(yǎng)對照組的后代相比，出生體重減小和糖耐量受損［47］。Anderson等的研究發(fā)現雄性小鼠交配前禁食24小時其后代血清葡萄糖水平下降，并且，這一改變在同窩F1小鼠間表現并無性別差異［48］。Dunn等的研究發(fā)現，孕前持續(xù)6周給予高脂飼料的C57BL/6雌性小鼠（F0）其后代（F1和F2）與對照組的后代相比，體型增大，胰島素敏感性下降［49］。然而，因為F1的胚胎和Germ cells及F2的Germ cells可能會受到F0孕期暴露的影響，因此為了確定這種穩(wěn)定的表觀遺傳繼承是否發(fā)生，他們又檢測了F3代小鼠的體型大小及胰島素敏感性，結果發(fā)現只有雌性小鼠表現出體型增大并且是通過父系的Lineages來傳遞的。這種通過父系影響F3雌性小鼠表型的現象支持了一種以Germ cells為基礎的跨代繼承模型［50］。Ng等以高脂飼料喂養(yǎng)雄性大鼠（F0）的研究發(fā)現其雌性后代（F1）較正常飲食對照大鼠的后代更易發(fā)生肥胖和IR，其原因是高脂飲食改變了雌性后代（F1）大鼠胰島β細胞DNA甲基化修飾，導致β細胞基因組異常表達所致［51］。Carone等以低蛋白飼料喂養(yǎng)雄性C57BL/6小鼠（F0）的研究發(fā)現其后代（F1）與正常飼料喂養(yǎng)的雄性鼠后代相比，肝臟中與脂質和膽固醇生物合成相關的基因表達增強，膽固醇酯的含量下降。進一步的表觀遺傳學研究發(fā)現這些F1小鼠肝細胞表觀基因組約20%的胞嘧啶甲基化在父系飲食影響下發(fā)生了變化，其中最為顯著的是其肝臟過氧化物酶體增殖物激活受體α（Peroxisome Proliferator activated Receptor，PPARα）基因增強子附近出現了可重復的胞嘧啶甲基化修飾改變，并且這一改變在同窩F1小鼠間的表現并無性別差異［52］，提示父系飲食因素可影響其后代對疾病的易感性，同時為揭示父系飲食習慣可能通過改變自身表觀遺傳修飾而影響其后代表型提供了寶貴的線索。

3 運動與表觀遺傳修飾

長期規(guī)律的有氧運動可加快機體能量代謝，改善機體糖、脂代謝紊亂，在代謝性疾病的防治過程中有重要作用。然而，有氧運動是否可通過改變親代表觀遺傳修飾而影響其后代（F1）的疾病易感性，相關研究尚不多見。

隨著對表觀遺傳研究的進一步深入，最近研究發(fā)現運動也有產生表觀遺傳修飾的能力。長期規(guī)律的有氧運動可通過增加大鼠海馬組蛋白乙酰化酶（Histone Acetyltransferases，HAT）活性和降低組蛋白去乙?；福℉istone Deacetylases，HDAC）活性誘導組蛋白乙?；?3］。Gomez-Pinilla等的研究表明，自主運動可通過表觀遺傳修飾增加腦源性神經營養(yǎng)因子（Brain-derived Neurotrophic Factor，BDNF）的水平，其原因是運動影響B(tài)DNF基因啟動子Ⅳ區(qū)域組蛋白H3乙酰化和DNA甲基化［54］。最近研究發(fā)現，有氧運動可導致小鼠骨骼肌基因表達譜發(fā)生改變，其中40個基因與運動改善高脂飲食誘導的IR有關［55］，但這些基因表達的變化是否通過表觀遺傳DNA甲基化修飾改變所致尚需進一步實驗研究證實。另外，急性運動后人體骨骼肌組蛋白乙酰化明顯增強［56］。游泳訓練可增加葡萄糖轉運體4（Glucose Transporter 4，GLUT4）基因與心肌細胞增強因子2結合部位的組蛋白 H3的乙?；剑?7］，表明運動可引起表觀遺傳修飾改變。運動干預影響表觀遺傳修飾的機制研究尚處于起步階段，由于表觀遺傳修飾主要表現為DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質重塑和ncRNA調控等，它們之間的調控關系較為復雜，其如何共同協調影響組織細胞染色體結構的機制尚未明確。揭示運動干預影響組織細胞表觀遺傳學修飾機制將為研究有氧運動增強機體自身健康以及影響后代的表觀遺傳修飾、增強后代對疾病易感性提供理論依據。

4 小結

綜上所述，在動物模型研究中，環(huán)境因素誘導的表觀遺傳修飾有跨代繼承現象［58］。但是，只有當環(huán)境影響因素作用于分化時期的Germ line影響表觀遺傳編程時，才表現出跨代繼承的現象［56］。在肥胖和T2DM等代謝異常的人或動物組織細胞中廣泛存在著由DNA甲基化修飾改變引起的基因表達變化［59，60］，但對于環(huán)境因素是否干擾Germ line甲基化修飾并通過表觀遺傳繼承方式對其后代疾病易感性產生影響，以及有氧運動是否能夠改變Germ line的表觀遺傳修飾而影響其后代對疾病易感性尚不明確，其機制的研究已引起了國內外學者的廣泛關注。深入了解并進一步探討其機制以尋求有效的干預措施，對于控制兒童肥胖和T2DM等代謝相關疾病的發(fā)生發(fā)展意義重大。

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2012.04.24

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