多種中樞性藥物合用致帕金森綜合征及其惡化的循證分析Δ

何忠芳，楊奎，陳江君，陳軍#（1.蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科，蘭州730000；.蘭州大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730000）

多種中樞性藥物合用致帕金森綜合征及其惡化的循證分析Δ

何忠芳1＊，楊奎2，陳江君2，陳軍2#（1.蘭州大學第一醫(yī)院藥劑科，蘭州730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，蘭州 730000）

目的：探討帕金森綜合征與已使用中樞性藥物的關(guān)系。方法：通過1例帕金森綜合征患者用藥分析，查閱國內(nèi)外文獻，尋找藥物致帕金森綜合征及其惡化的證據(jù)。結(jié)果與結(jié)論：帕金森綜合征及其惡化與5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）的不良反應和多種中樞性藥物合用相關(guān)，臨床醫(yī)師要合理使用SSRI，慎重聯(lián)合用藥。

循證分析；中樞性藥物；帕金森綜合征；帕金森??；惡化

臨床上，帕金森病與帕金森綜合征的診斷易混淆，給治療帶來一定的困難。帕金森病是原發(fā)的、沒有明確的病因，而帕金森綜合征是有明確的病因可尋，一般由藥物、毒物所引起，或繼發(fā)于某些神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，包括腦血管病、腦外傷、顱內(nèi)炎癥、腦腫瘤等。因此當患者出現(xiàn)帕金森病的癥狀時，一定要問清患者用藥史、疾病史及外傷史等，鑒別帕金森病和帕金森綜合征，明確診斷，才能針對性地治療。本文基于循證思路，就1例帕金森綜合征與藥品不良反應及多種中樞性藥物合用的關(guān)系進行探討與分析。

1 基本資料

1.1 病例資料

患者，男性，67歲，因步態(tài)不穩(wěn)、飲水嗆咳1月，漸加重，反應遲鈍4d，于2011年4月27日入院。入院前1月無明顯誘因出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，無大小便失禁，在他人扶持下尚可行走，在外院診斷為帕金森病、抑郁癥，給予多巴胺替代、抗抑郁、改善循環(huán)等住院治療。于4d前行走困難加重，摔倒后出現(xiàn)反應遲鈍，發(fā)病以來精神、飲食、睡眠差，臥床休息，咳嗽，咳少量白痰。既往：頭部外傷史34年，在當?shù)蒯t(yī)院開顱手術(shù)治療，腎結(jié)石病史10余年，4年前因多發(fā)性腦梗死住院治療好轉(zhuǎn)，慢性膽囊炎病史6年余，高血壓病史7年，前列腺增生病史6年，2年前因黃疸性肝炎住院治療好轉(zhuǎn)，既往無心臟病、血液病、糖尿病病史。

1.2 用藥史

入院前1.5月規(guī)律服用舍曲林50mg，bid；佐匹克隆7.5mg，qn；氯硝西泮1mg，qn；勞拉西泮0.5mg，qn；維生素E膠丸100mg，tid；銀杏葉膠囊2粒，tid；卡左雙多巴125mg，bid。3月前間斷服用西酞普蘭、丁螺環(huán)酮、圣·約翰草提取物片等。

1.3 診斷

帕金森綜合征。

1.4 治療及結(jié)局

停用上述7種藥物，排除青光眼后，予苯海索片2mg，bid，治療5d，并予輸液促進上述藥物的排泄。肌張力漸降低，治療15d后，四肢肌張力基本恢復正常，治療18d后出院，基本可以自己行走，食欲、飲食量增加，飲水嗆咳明顯好轉(zhuǎn)。

2 分析與討論

帕金森綜合征是有明確的病因可尋，如藥物、中毒、感染、外傷和腦卒中等，其特點是震顫、強直、運動不能或運動遲緩以及姿勢和運動平衡失調(diào)。藥物性帕金森綜合征與帕金森病在臨床表現(xiàn)上很難區(qū)別，重要的是有無吩噻嗪類、丁酰苯類、利血平、鋰劑、α-甲基多巴、甲氧氯普胺、氟桂利嗪等用藥史。當停用藥物數(shù)周至6個月后帕金森綜合征的癥狀即可明顯減輕或消失，由此可以鑒別。此患者的主訴步態(tài)不穩(wěn)與查體的四肢肌張力高（肌強直）有關(guān)，飲水嗆咳與假性延髓麻痹有關(guān)，此次肌張力高與1月來應用多種中樞性藥物引起的錐體外系的不良反應相關(guān)，考慮為藥物性帕金森綜合征；此外，多巴胺治療無效，也支持帕金森綜合征的診斷，據(jù)此診斷為帕金森綜合征。

2.1 患者1月來癥狀逐漸惡化分析

2.1.1 與使用舍曲林有關(guān)。舍曲林為新型抗抑郁藥，是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），其上市后的不良反應報道有神經(jīng)系統(tǒng)的錐體外系不良反應，如肌張力增高等。且有資料[1]顯示，舍曲林不宜與中樞神經(jīng)抑制藥合用，而此患者舍曲林與多種中樞神經(jīng)抑制藥合用。

2.1.2 與左旋多巴合用氯硝西泮、勞拉西泮、佐匹克隆有關(guān)。研究報道[2]顯示，在同時使用左旋多巴和苯二氮類如地西泮、硝西泮或氯氮的患者中出現(xiàn)了帕金森綜合征的可逆性惡化。

2.1.3 與舍曲林聯(lián)合左旋多巴有關(guān)。一項處方調(diào)查[3]提供了一些證據(jù)，應用SSRI的同時，左旋多巴治療帕金森病患者抗帕金森病治療藥物的增加，證明SSRI可能使帕金森癥狀惡化并且需要增加左旋多巴的劑量或者加入一些附加藥物。

上述3條可能是引起患者肌張力增高和逐漸加重的原因。結(jié)合患者家屬訴每次服完藥后，與服藥前比較，四肢明顯發(fā)硬，提示肌張力增高與所服藥物有關(guān)；同時家屬訴步態(tài)不穩(wěn)的癥狀日漸加重，與上述研究報道類似，表明患者出現(xiàn)帕金森癥狀可逆性惡化。停藥后患者四肢肌張力恢復正常，飲水嗆咳得到改善。

2.2 患者在外院診斷的帕金森病欠妥

1.5 月前外院診斷帕金森病欠妥，當時肌張力增高可能與3月前不規(guī)律使用西酞普蘭、丁螺環(huán)酮、圣·約翰草提取物片引起的錐體外系不良反應有關(guān)，考慮為藥物性帕金森綜合征；也可能與4年前的腦梗死、腦外傷所致的帕金森綜合征有關(guān)。據(jù)報道[4]，帕金森綜合征和肌張力障礙是最常見的與SSRI有關(guān)的錐體外系不良反應。圣·約翰草提取物片有輕度抑制單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用；而西酞普蘭禁忌合用MAO[5]，不規(guī)律的合用可能會使西酞普蘭的不良反應增強。

2.3 帕金森綜合征的治療

藥源性帕金森綜合征是由于應用了利血平等藥物使突觸前多巴胺遞質(zhì)耗竭，或者應用抗精神病藥和止吐藥等阻滯了突觸后膜多巴胺受體。盡管應用左旋多巴克服抗精神病藥導致的多巴胺受體阻滯作用看上去是合理的，但一般的報道卻是無效的或者可能增加精神癥狀[2]?？苟巨A性抗帕金森病藥可以用來抑制帕金森綜合征的癥狀，但是效果通常十分有限，而且還會引發(fā)不良反應。由于這類藥會誘發(fā)或加重遲發(fā)性運動障礙，因此不推薦常規(guī)應用。金剛烷胺可以用來替代抗毒蕈堿類藥[2]。患者應用卡左雙多巴療效不好，即停用，選擇苯海索治療5d，予以停藥。因患者在排除了青光眼后，雖有前列腺增生，但尿潴留不明顯，在應用苯海索的同時，尿潴留癥狀加重，所以予以停藥，只予輸液促進藥物排泄和改善腦功能治療，患者步態(tài)不穩(wěn)和飲水嗆咳的癥狀得到改善。

3 結(jié)語

抗抑郁藥物的不良反應較多，發(fā)生機制比較復雜，涉及多個系統(tǒng)，部分可經(jīng)停藥而痊愈，有些卻能造成不可逆的損害?？挂钟羲幣c多種藥物合用的相互作用研究較多，資料[6]顯示，抗抑郁藥物大多數(shù)要通過肝臟細胞色素P450（CYP）酶系代謝，其原型藥物或/和代謝物可能具有CYP酶抑制或誘導作用，對合用的部分藥物可能產(chǎn)生有臨床意義的不良相互作用。而抗抑郁藥與多種中樞抑制藥物合用的研究較少，其機制也不明確，筆者為此作一報道分析。因此，在臨床診治的過程中，用藥前應問清患者及家庭患病史和用藥史（包括用藥劑量、頻次、療程），明確診斷。用藥期間定期密切觀察患者用藥后情況，監(jiān)測患者各項生理指標，條件具備時應定期對患者進行血藥濃度監(jiān)測；更換治療藥物時要充分考慮藥物的清除期長短；對聯(lián)合用藥應盡量減少，尤其是綜合性醫(yī)院醫(yī)師使用SSRI時，需要考慮各種SSRI的藥動學參數(shù)差別，既要考慮t1/2，又要注意有無藥酶抑制作用及藥物間的相互作用[7]；與其他中樞性藥物合用時，應密切觀察患者的臨床表現(xiàn)，尤其是藥品不良反應是否增加、療效是否降低、是否出現(xiàn)不良反應，以便及時采取相應的措施給予治療。

[1] 衛(wèi)生部合理用藥專家委員會.中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南[M].重慶：重慶出版社，2009：1264.

[2] Sweetman SC.Martindal The Complete Drug Reference[M].李大魁，金有豫，湯 光，等譯.北京：化學工業(yè)出版社，2008：620、634、759.

[3] van de Vijver DA，Roos RA，Jansen PA，et al.Start of a selective serotonin reuptake inhibitor（SSRI）and increase of antiparkinsonian drug treatment in patients on levodopa[J].Br J Clin Pharmacol，2002，54（2）：168.

[4] Schillevoort I，van Puijenbroek EP，de Boer A，et al.Extrapyramidal syndromes associated with selective serotonin reuptake inhibitors：a case-control study using spontaneous reports[J].Int Clin Psychopharmacol，2002，17（2）：75.

[5] 趙文新.帕金森病的治療策略與藥物治療進展[J].中國藥房，2007，18（32）：2540.

[6] 劉治軍，傅得興，孫春華，等.抗抑郁藥物相關(guān)的藥物相互作用[J].中國藥學雜志，2007，42（6）：409.

[7] 田慶鍔.抑郁癥的神經(jīng)生化機制及抗抑郁藥研究進展[J].中國藥房，2005，16（23）：1828.

Evidence-based Analysis of Parkinson’s Syndrome and Its Deterioration Induced by Combined Use of Multiple Central Drugs

HE Zhong-fang（Dept.of Pharmacy，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China）
YANG Kui，CHEN Jiang-jun，CHEN Jun（Dept.of Neurology，The First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，China）

OBJECTIVE：To explore the relationship between the Parkinson’s syndrome and the use of central drugs.METHODS：By analyzing the drug use of patients with Parkinson’s syndrome，domestic and foreign literatures were reviewed to find evidence of drug-induced Parkinson’s syndrome and its deterioration.RESULTS&CONCLUSION：Parkinson’s syndrome and its deterioration are related to adverse reactions of 5-HT reuptake inhibitior（SSRI）and combined use of mutiple central drugs.Clinicians should use SSRI reasonably and be careful in combination therapy.

Evidence-based analysis；Central drug；Parkinson’s syndrome；Parkinson’s disease；Deterioration

R971；R969.3

B

1001-0408（2012）34-3253-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.30

2011-08-04

2011-11-02）