肺動(dòng)脈高壓藥物治療的研究進(jìn)展

韋海珠，梁冬（海南農(nóng)墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

肺動(dòng)脈高壓藥物治療的研究進(jìn)展

韋海珠＊，梁冬#（海南農(nóng)墾三亞醫(yī)院，海南三亞572000）

目的：結(jié)合國(guó)內(nèi)外肺動(dòng)脈高壓（PAH）藥物的應(yīng)用情況及發(fā)展趨勢(shì)，探索適合我國(guó)臨床需求的治療PAH藥物。方法：介紹當(dāng)前世界上公認(rèn)的、在肺動(dòng)脈高壓治療領(lǐng)域中具有里程碑意義的幾類新型PAH藥物：鈣通道阻滯藥、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體拮抗藥、5型磷酸二酯酶抑制劑、Rho激酶抑制劑；介紹我國(guó)特有的中醫(yī)藥對(duì)PAH的治療。結(jié)果：新型PAH治療藥物顯現(xiàn)出巨大的潛力，但在我國(guó)治療PAH的新型藥物種類相對(duì)較少，且價(jià)格昂貴，絕大多數(shù)患者難以承受；而中醫(yī)藥以其特有的治療機(jī)制和治療效果，深受廣大基層醫(yī)務(wù)人員及患者的青睞。因此將新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)為PAH治療帶來(lái)曙光。結(jié)論：新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯(lián)合治療可能為PAH治療開(kāi)辟更廣闊的前景。

肺動(dòng)脈高壓；鈣通道阻滯藥；前列環(huán)素；內(nèi)皮素受體拮抗藥；5型磷酸二酯酶抑制劑；Rho激酶抑制劑；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展

肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary arterial hypertension，PAH）是由多種心、肺或肺血管疾病引起，以肺動(dòng)脈的血管痙攣、內(nèi)膜增生和重構(gòu)為主要特征的一種疾病。PAH治療經(jīng)歷3個(gè)時(shí)代，即傳統(tǒng)治療時(shí)代、依前列醇（Epoprostenol）時(shí)代和新藥時(shí)代。1992年之前，PAH的治療主要是吸氧、強(qiáng)心利尿，藥物以治療心衰的藥物為主，唯一可以治療肺動(dòng)脈痙攣的藥物是鈣通道阻滯藥（Calcium channel blocker，CCB），這段時(shí)期稱為傳統(tǒng)治療時(shí)代，在這個(gè)時(shí)期PAH患者診斷后平均生存期只有2.8年；1992－1998年依前列醇是全球范圍內(nèi)治療PAH唯一對(duì)肺血管有選擇性靶向治療作用的藥物，這段時(shí)期稱為PAH治療的依前列醇時(shí)代；自1999年以來(lái)更多新型藥物進(jìn)入臨床，包括波生坦（Bosenten）、西地那非（Sildenafi）、皮下注射曲前列素（Treprostinil）等，PAH治療進(jìn)入新藥時(shí)代。目前，幾種治療PAH的新型靶向藥物在我國(guó)也相繼上市，在很大程度上改善了PAH患者的生活質(zhì)量、血流動(dòng)力學(xué)、心功能甚至生存率，但在我國(guó)治療PAH的新型藥物相對(duì)較少，且價(jià)格昂貴，絕大多數(shù)患者難以承受；而中醫(yī)藥以其特有的治療機(jī)制和治療效果，深受廣大基層醫(yī)務(wù)人員及患者的青睞。因此在我國(guó)將新型PAH藥物與中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)為PAH治療帶來(lái)曙光?，F(xiàn)將治療PAH的新型靶向藥物及中醫(yī)藥的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 鈣通道阻滯藥

CCB通過(guò)選擇性阻滯Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，擴(kuò)張肺血管，降低肺血管阻力。有研究顯示，只有不到10%的PAH患者對(duì)CCB治療有效，即表示肺血管對(duì)藥物治療反應(yīng)良好。目前只對(duì)急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性（即為應(yīng)用血管擴(kuò)張藥后肺動(dòng)脈平均壓較基礎(chǔ)值下降超過(guò)10mmHg（1mmHg＝133.322Pa）、絕對(duì)值下降至40mmHg以下，心輸出量增加或不變）的患者才進(jìn)行CCB治療，并且認(rèn)為對(duì)尚未進(jìn)行急性肺血管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)的患者盲目應(yīng)用CCB，有導(dǎo)致體循環(huán)血壓下降、加重心力衰竭、誘發(fā)肺水腫的危險(xiǎn)，對(duì)該藥不敏感的患者長(zhǎng)期服用會(huì)使病死率增加[1]。最常用的CCB是地爾硫與硝苯地平，但治療PAH的劑量相對(duì)較大，有資料顯示，PAH患者應(yīng)用地爾硫最大劑量可達(dá)900mg·d－1，硝苯地平達(dá)240mg·d－1，長(zhǎng)期應(yīng)用可以延長(zhǎng)此類患者的生存期。

2 前列環(huán)素

PAH會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，內(nèi)源性前列環(huán)素（Prostacyclin，PGI2）逐漸分泌下降，因此補(bǔ)充外源性的PGI2成為治療的思路。研究發(fā)現(xiàn)PGI2不僅能擴(kuò)張血管、降低肺動(dòng)脈壓，長(zhǎng)期應(yīng)用還可逆轉(zhuǎn)肺血管重塑。從1992年依前列醇應(yīng)用于臨床治療PAH開(kāi)始，經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，PGI2已經(jīng)成為治療PAH特別是重度PAH的首選藥物。但常用的PGI2如依前列醇半衰期很短，須持續(xù)靜注滴注。現(xiàn)在已有半衰期長(zhǎng)且能口服、吸入、皮下及靜注的曲前列素，口服貝前列素（Beraprost）及口服、吸入及靜注的伊洛前列素（Iloprost）等新型藥物。

2.1 伊洛前列素

吸入伊洛前列素2006年在我國(guó)上市，目前已廣泛應(yīng)用于心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)PAH患者的常規(guī)治療、PAH危象搶救、圍術(shù)期PAH危象預(yù)防及周圍血管疾病的治療。霧化吸入是伊洛前列素的主要給藥方式，可直接作用于治療靶點(diǎn)。吸入藥物顆粒通過(guò)呼吸道沉積于肺泡內(nèi)，而肺泡內(nèi)動(dòng)脈緊密包裹在肺泡和末梢細(xì)支氣管表面。因此沉積在肺泡內(nèi)的藥物會(huì)優(yōu)先作用于微小肺動(dòng)脈，起到擴(kuò)張毛細(xì)血管前括約肌和微動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的作用。初始吸入劑量應(yīng)為2.5μg，如果患者能很好地耐受，每次劑量可增加到5.0μg并維持此劑量；如果不能耐受，則將每次劑量維持在2.5μg。Olschewski等[2]研究顯示給藥12周后PAH患者6min步行距離增加36米（P＜0.01），特發(fā)性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）患者增加59米，改善了血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，延長(zhǎng)了患者生存期。Olschewski等[2]應(yīng)用伊洛前列素對(duì)PAH患者進(jìn)行為期5年的研究，結(jié)果顯示，2年生存率為87%，高出預(yù)計(jì)生存率22%，但5年內(nèi)保持病情穩(wěn)定的患者不足20%。因此伊洛前列素的長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步證實(shí)。目前認(rèn)為，吸入伊洛前列素治療重度PAH的短期（3個(gè)月至1年）效果確切，可改善患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，提高生存率，且副作用少，患者耐受性好，但遠(yuǎn)期效果不盡人意。為了提高遠(yuǎn)期療效可以選擇與內(nèi)皮素受體拮抗藥（Endothelin receptor antagonist）波生坦或5型磷酸二酯酶抑制劑（Phosphodiesterase type 5inhibitor，PDE5i）等其他藥物聯(lián)合治療。

2.2 貝前列素

口服的貝前列素在中國(guó)已經(jīng)上市，它是首個(gè)具有口服活性的PGI2類似物，臨床上多與西地那非和波生坦等聯(lián)合應(yīng)用，可以使臨床效應(yīng)最大化，對(duì)于合并有外周血管病變的結(jié)締組織病患者效果更佳。此藥的緩釋劑型已經(jīng)在歐美上市，有望成為更有前途的口服PGI2類代表藥物。

2.3 曲前列素

曲前列素作為一類較新的PGI2類似物，具有多種給藥途徑，其治療PAH的療效已在臨床得到確認(rèn)，有望在不久的將來(lái)進(jìn)入我國(guó)醫(yī)療市場(chǎng)，為PAH的治療帶來(lái)更多的選擇和希望。

3 內(nèi)皮素受體拮抗藥

有研究發(fā)現(xiàn)PAH患者血漿及肺組織中內(nèi)皮素（ET）活性增高。ET-1具有縮血管和促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用，內(nèi)皮素受體拮抗藥可通過(guò)作用于細(xì)胞膜上ET-1受體A和B來(lái)拮抗ET-1、擴(kuò)張肺血管，減輕PAH，逆轉(zhuǎn)肺血管的重塑。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)都證實(shí)了該類藥物可改善PAH患者的臨床癥狀及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量，提高生存率。目前我國(guó)上市有雙重內(nèi)皮素受體拮抗藥波生坦及選擇性內(nèi)皮素-A受體拮抗藥安立生坦（Ambrisentan）。

3.1 波生坦

波生坦是最早用于PAH治療內(nèi)皮素受體拮抗的口服制劑。2001年Channick等首次發(fā)現(xiàn)經(jīng)波生坦治療后，PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善，心臟指數(shù)增加，肺血管阻力降低，平均動(dòng)脈壓、右心室平均壓及心功能均得到改善。2002年波生坦正式在美國(guó)和歐洲上市，目前已經(jīng)有多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表，均證實(shí)該藥可改善PAH患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，提高運(yùn)動(dòng)耐量，改善生活質(zhì)量和生存率，推遲臨床惡化的時(shí)間。歐洲和美國(guó)指南均認(rèn)為該藥是治療世界衛(wèi)生組織（WHO）心功能Ⅲ級(jí)PAH患者的一線治療藥物[3，4]。我國(guó)學(xué)者研究證實(shí)，波生坦可顯著改善中國(guó)PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、WHO心功能分級(jí)以及血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，且患者的耐受性良好。波生坦用量需根據(jù)體重來(lái)調(diào)整，目前對(duì)40kg以上患者推薦用法是初始劑量62.5mg，每日2次，連用4周后加量至125mg，每日2次維持治療。建議治療期間至少每月監(jiān)測(cè)1次肝功能。

3.2 西他生坦

西他生坦（Sitaxentan）是高選擇性內(nèi)皮素受體拮抗藥，但因其有不可預(yù)測(cè)的嚴(yán)重肝損害，甚至出現(xiàn)死亡報(bào)道，在2010年底西他生坦撤出市場(chǎng)，并停止了所有臨床研究。

3.3 安立生坦

安立生坦是一種非磺胺類、丙酸選擇性內(nèi)皮素受-A拮抗藥。2項(xiàng)安立生坦在PAH患者中開(kāi)展的為期12周的安慰劑對(duì)照研究（ARIES1和ARIES 2）證實(shí)了，安立生坦可有效改善PAH患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)能力、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及到達(dá)臨床惡化時(shí)間等指標(biāo)。后續(xù)的研究顯示安立生坦的有效性至少可維持1年，而且未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。安立生坦在歐美已被批準(zhǔn)用于WHO功能Ⅱ及Ⅲ級(jí)的患者。該藥在我國(guó)于2011年已獲上市。

4 5型磷酸二酯酶抑制劑

PDE5i可以抑制環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）降解，增加細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度，松弛平滑肌細(xì)胞，擴(kuò)張肺血管，同時(shí)還可增強(qiáng)和延長(zhǎng)一氧化氮（Nitrieoxide，NO）和前列環(huán)素及其類似物的擴(kuò)血管作用。最新研究顯示，本類藥物有增強(qiáng)右心收縮功能的作用，在右心衰治療上地位逐日提高。目前已經(jīng)上市的有西地那非（Sildenafi，1999）、他達(dá)拉非（Tadalafi，2003）和伐地那非（Vardenafi，2003）等。

4.1 西地那非

2005年SUPER-1（西地那非用于PAH）研究，278名服用西地那非的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓（PPH）患者，治療12周活動(dòng)耐量明顯提高，6min步行試驗(yàn)結(jié)果優(yōu)于對(duì)照組，心排指數(shù)（CI）增加，收縮期肺動(dòng)脈壓力（sPAP）顯著下降。治療期間西地那非沒(méi)有引起體循環(huán)壓力的變化，患者也無(wú)因不良反應(yīng)終止治療。其中222名患者繼續(xù)口服西地那非240mg·d－1，2年后6min步行試驗(yàn)及美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)繼續(xù)得以改善，因此西地那非長(zhǎng)期治療效果是肯定的。Xu等[5]研究發(fā)現(xiàn)西地那非對(duì)中國(guó)PAH患者同樣有效，能增加中國(guó)PAH患者的6min步行試驗(yàn)距離，增加心臟指數(shù)及靜脈血氧飽和度，提高1年生存率。有研究顯示，與波生坦比較，西地那非在改善心功能及提高運(yùn)動(dòng)耐量方面無(wú)顯著性差異，但在逆轉(zhuǎn)心室肌肥厚方面顯示了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。此外，我國(guó)梁新亮等[6]應(yīng)用貝前列素和西地那非聯(lián)合治療先天性心臟病并PAH取得了良好的療效。西地那非的治療劑量為20mg，每日3次。

4.2 伐地那非

我國(guó)學(xué)者荊志成教授牽頭的伐地那非治療PAH有效性和安全性的研究（EVALUATION）表明，伐地那非可改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)及血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，且伐地那非較西地那非便宜，臨床治療前景矚目。推薦劑量為5mg，每日1次，持續(xù)2～4周后，改為5mg，每日2次。

4.3 他達(dá)拉非

他達(dá)拉非在國(guó)外已經(jīng)上市，40mg他達(dá)拉非的PAH患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)（PHIRST）顯示，他達(dá)拉非40mg，每日1次，能有效改善患者運(yùn)動(dòng)耐量、癥狀、血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)及延長(zhǎng)臨床惡化時(shí)間，療效具有持續(xù)性。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)治療經(jīng)驗(yàn)和研究報(bào)道。

5 Rho激酶抑制劑

法舒地爾（Fasudil），是由日本旭化成株式會(huì)社和名古屋大學(xué)藥理學(xué)研究室合作研發(fā)的一種新型異喹啉磺胺衍生物，1995年在日本上市，2006年在我國(guó)臨床投入使用，近年來(lái)，法舒地爾逐漸應(yīng)用于缺氧性肺動(dòng)脈高壓（HPH）患者的治療[7]。法舒地爾是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho激酶抑制劑，它可與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)Rho激酶催化區(qū)的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷Rho激酶活性，調(diào)節(jié)內(nèi)膜內(nèi)皮功能，減少炎性細(xì)胞的遷移，抑制中膜血管的重構(gòu)，抑制血管平滑肌痙攣收縮，增加心臟指數(shù)，抑制肺血管結(jié)構(gòu)重塑，降低肺動(dòng)脈壓。孫興珍等[8]將72只♂SD大鼠隨機(jī)均分為對(duì)照組、缺氧模型組和法舒地爾干預(yù)組，測(cè)各組大鼠平均肺動(dòng)脈壓力、右心室肥厚指數(shù)。結(jié)果顯示，Rho激酶mRNA和蛋白在大鼠HPH發(fā)生早期明顯上調(diào)，肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平也較對(duì)照組顯著升高（P＜0.01），并與平均肺動(dòng)脈壓及右心室肥厚指數(shù)均呈明顯正相關(guān)（P＜0.01）；法舒地爾干預(yù)后平均肺動(dòng)脈壓、Rho激酶mRNA和蛋白、肌球蛋白磷酸酶磷酸化水平均明顯降低。該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，Rho激酶抑制劑法舒地爾對(duì)HPH、右心室肥厚及肺血管結(jié)構(gòu)重塑具有較好的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)作用。Ishikura等[9]發(fā)現(xiàn)PAH患者使用法舒地爾急性效應(yīng)明顯，30～60min內(nèi)肺動(dòng)脈壓力達(dá)到最低，心臟指數(shù)增加，且無(wú)全身性的低血壓；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)法舒地爾口服4周以上，患者運(yùn)動(dòng)耐量增加，沒(méi)出現(xiàn)低血壓和心動(dòng)過(guò)緩等反應(yīng)。

Doe等[10]于2009年研究發(fā)現(xiàn)，除慢性血栓栓塞性PAH外，其他類型PAH患者的外周血中性粒細(xì)胞以及肺組織中的Rho激酶活性明顯增高，其中以特發(fā)性PAH最顯著，且觀察到Rho激酶的活性與PAH嚴(yán)重程度及患者耐受時(shí)間有關(guān)，這為法舒地爾治療PAH提供了有力的理論基礎(chǔ)。另外Tawara等[11]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，法舒地爾聯(lián)合貝前列素與單一用藥相比對(duì)改善野百合堿所致大鼠PAH更加有效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)?？傊?，法舒地爾是治療PAH的一種具有廣泛藥理作用的新型藥物，隨著其作用機(jī)制的日漸明確，有望成為PAH的主要治療藥物。

6 中醫(yī)藥治療

我國(guó)中醫(yī)藥資源豐富，藥物的品種繁多，治療PAH的藥物也很多，價(jià)格相對(duì)便宜。下面簡(jiǎn)要介紹幾種治療PAH的中藥單劑、復(fù)方制劑及與中西藥聯(lián)合治療PAH的方法。

6.1 中藥治療

川芎嗪可阻止鈣離子內(nèi)流，直接發(fā)揮擴(kuò)張肺血管作用，緩解肺血管平滑肌痙攣，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低毛細(xì)血管通透性和肺血管阻力[12]。白藜蘆醇可誘導(dǎo)一氧化氮（NO）的生成，舒張肺血管平滑肌以降低PAH[13]。丹參酮ⅢA[14]可減少肺內(nèi)氧自由基產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集，抑制炎癥因子的釋放；通過(guò)促進(jìn)肺內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成、抑制內(nèi)皮素釋放，以糾正缺氧引起的一氧化氮和內(nèi)皮素分泌異常，減輕缺氧性肺血管收縮，從而降低PAH。燈盞細(xì)辛可預(yù)防PAH，同時(shí)可減輕肺動(dòng)脈壁的增厚和管腔的狹窄，預(yù)防低氧所致的肺血管重塑和右心室肥厚，從而減輕PAH[15]。有人認(rèn)為[16]，漢防己的植物堿漢防己甲素是鈣離子通道阻滯藥，具有擴(kuò)張血管作用，可抑制缺氧引起的膠原纖維增生及肺小動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增生，而且還能降低肺組織羥脯氨酸的含量，從而發(fā)揮其降低PAH的作用并減輕缺氧引起的肺血管重塑和肺纖維化的病變程度。銀杏（Ginkgo biloba）屬銀杏科，是我國(guó)的特產(chǎn)植物，由銀杏葉提取的萜內(nèi)酯化合物——銀杏苦內(nèi)酯C（BN-52022）可降低缺氧性PAH[17]。

復(fù)方制劑桂枝茯苓丸[18]由桂枝、茯苓、丹皮、芍藥、桃仁等組成，它們?cè)诟纳蒲鲃?dòng)力學(xué)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)增生、血管生成方面均有明顯的療效。其機(jī)制可能是通過(guò)改善肺組織的局部缺氧狀況，抑制血管活性因子的釋放，阻斷生長(zhǎng)因子，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，故有望成為較有效的抑制PAH的治療藥物。

6.2 中西藥聯(lián)合治療

蘇成程等[19]治療慢性阻塞性PAH患者在常規(guī)吸氧、抗感染、解痙平喘等治療基礎(chǔ)上加自擬中藥湯劑（處方：麻黃、丹參、水蛭各10g，苦杏仁、川芎各12g，葶藶子30g），水煎分早晚2次口服，療程2周，結(jié)果應(yīng)用本方的患者肺動(dòng)脈收縮壓、血?dú)夥治鲋笜?biāo)及療效均優(yōu)于服用硝苯地平的對(duì)照組。崔偉娜[20]采用丹參（凍干粉）配合西藥（地爾硫）治療肺心病患者，結(jié)果治療組收縮期肺動(dòng)脈壓及氧分壓均改善。

綜上所述，過(guò)去的幾十年通過(guò)對(duì)PAH發(fā)病機(jī)制的深入研究，開(kāi)發(fā)了許多具有一定療效的新型靶向藥物，但是我國(guó)目前PAH的治療效果并不盡人意，因此必須設(shè)計(jì)更合理的臨床試驗(yàn)并優(yōu)化現(xiàn)今的治療模式，把治療PAH的新型靶向藥物與中醫(yī)藥相聯(lián)合，發(fā)揮我國(guó)特有的中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，更好地造福廣大PAH患者。

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R972；R969.3

A

1001-0408（2012）34-3239-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.34.25

＊副主任醫(yī)師。研究方向：臨床心血管疾病。電話：0898-88292888。E-mail：whz.555@163.com

＃通訊作者：主任醫(yī)師，博士。研究方向：慢性阻塞性肺疾病及肺癌基礎(chǔ)與臨床研究。電話：0898-88296578。E-mail：liangdong-1224@163.com

2012-03-28

2012-05-30）