復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的病因研究進(jìn)展

王永霞

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)一般指一對夫婦發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)。據(jù)報道，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)的發(fā)生率為0.4% ～1.0%，占所有流產(chǎn)的15% ～20%［1］。其發(fā)病機制比較復(fù)雜，由多原因造成，包括解剖異常、內(nèi)分泌異常、染色體異常、生殖道感染、免疫因素及不明原因等，其中原因不明者約占40%?，F(xiàn)對其病因做一綜述。

1 染色體異常

染色體異常是自然流產(chǎn)最常見的原因，且流產(chǎn)發(fā)生越早，胚胎染色體異常的概率越高。早期流產(chǎn)特別是孕齡不足6～8周者有50% ～60%染色體異常［2］，自然流產(chǎn)患者應(yīng)該做胚胎染色體及夫妻外周血染色體核型分析。若每次流產(chǎn)均由于胚胎染色體異常所導(dǎo)致，這提示流產(chǎn)的病因與配子的質(zhì)量有關(guān)。許多學(xué)者極力主張在第一次不明原因流產(chǎn)、畸形、死胎之后應(yīng)立即做染色體檢查，包括夫婦雙方和胎兒，以早期排除染色體異常因素，正確指導(dǎo)婚育。

染色體異常包括數(shù)量異常及結(jié)構(gòu)異常。在流產(chǎn)胚胎染色體異常中，以數(shù)量異常為多見。數(shù)量上的異常可分為非整倍體及多倍體，其中染色體三體占首位。結(jié)構(gòu)上的異常主要是染色體易位、嵌合體等，染色體缺失、倒置及重疊等也有報道。

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)夫婦有一方為易位攜帶者時，再次流產(chǎn)概率明顯增加。平衡易位無遺傳物質(zhì)丟失，一般不影響胚胎發(fā)育，平衡易位攜帶者表型多正常，但在配子形成過程中，其中1種為完全正常的合子，子代正常;1種為平衡易位攜帶的合子，從理論上講，可形成18種不同合子。一般來說由此發(fā)育的個體表型正常，但同樣會造成生育畸形或者流產(chǎn)。其余16種合子，或為部分缺失，或為部分重復(fù)，而分別表現(xiàn)為流產(chǎn)、死胎及畸形，均無法成活［3］。不平衡易位攜帶者，在生殖減數(shù)分裂的過程中，可發(fā)生染色體的缺失或重復(fù)，與正常配子結(jié)合后，子代可完全或部分形成三體或單體。多數(shù)不能存活，從而導(dǎo)致流產(chǎn)、畸形、死胎等［4］。

染色體臂間倒位是在配子形成中同源染色體節(jié)段相互配對的規(guī)律，在第一次減數(shù)分裂中形成特有的倒位圈，經(jīng)過在倒位圈內(nèi)的奇數(shù)互換，理論上將形成4種不同的配子，1種具有正常染色體、1種具有倒位染色體、其余兩種均帶有部分重復(fù)和缺失的染色體。臂內(nèi)倒位節(jié)段的長短關(guān)系到子代胚胎的存活。其倒位片段越短，則重復(fù)和缺失的部分越大，其配子和合子正常發(fā)育的可能性越小，臨床表現(xiàn)為婚后不育、月經(jīng)期延長、早期流產(chǎn)及死胎的可能性越高，分娩出畸形兒的可能性越低;若倒位片段越長，則重復(fù)和缺失的部分越短，其配子和合子正常發(fā)育的可能性越大，則娩出畸形兒的可能性越高［5］。

另一種導(dǎo)致胚胎早期死亡的原因是單基因突變或DNA丟失，父母雙方染色體核型常正常，因合子致死基因突變而流產(chǎn)。DNA缺失的研究報道某些基因缺失，可導(dǎo)致胚胎水腫及死亡［6－7］。

2 解剖因素

解剖因素包括子宮因素、宮頸功能不全等。據(jù)文獻(xiàn)報道，有8%～15%的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)婦女與子宮畸形有關(guān)［8］，如縱隔子宮、單角子宮、雙角子宮、雙子宮等，或合并子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮功能不全等，主要由于宮腔狹小、血運不足或?qū)m腔內(nèi)環(huán)境不良影響孕囊的著床發(fā)育引起流產(chǎn)，多發(fā)生于孕中期。宮頸功能不全是導(dǎo)致中晚期流產(chǎn)的主要原因，在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛，由于解剖上的缺陷，隨妊娠進(jìn)展子宮增大，宮腔壓力增高。多數(shù)患者在妊娠晚期出現(xiàn)無痛性宮頸管消退、宮口擴張、羊膜囊突出、胎膜早破，最終發(fā)生流產(chǎn)。宮頸環(huán)扎術(shù)是目前治療宮頸功能不全的常用方法。因此，主張在妊娠前常規(guī)進(jìn)行婦檢及B超等常規(guī)檢查，及時發(fā)現(xiàn)、糾正生殖器的異常。

3 免疫功能異常

近年來，隨著免疫學(xué)的迅速發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)部分原因不明的復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)可能與免疫因素有關(guān)［9］。免疫功能導(dǎo)致流產(chǎn)可分為兩種，即自身免疫型和同種免疫型。

自身免疫型:通常可以從患者體內(nèi)檢查出各種自身抗體，主要是抗磷脂抗體?？沽字贵w是一組自身免疫性抗體，包括狼瘡抗凝因子及抗心磷脂抗體等，其引起習(xí)慣性流產(chǎn)的機制可能為:抗磷脂抗體不僅是一種強烈的凝血活性物質(zhì)，激活血小板和促進(jìn)凝血，導(dǎo)致血小板集聚、血栓形成。同時可直接造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加劇血栓形成，使胎盤循環(huán)發(fā)生局部血栓栓塞、胎盤梗死、胎死宮內(nèi)，導(dǎo)致流產(chǎn)。臨床觀察表明，抗磷脂抗體陽性患者若不予以治療，其自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%～ 20%［10］。

同種免疫型:妊娠是成功的半同種移植過程，孕婦由于自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生一系列適應(yīng)性變化，表現(xiàn)出免疫耐受，不發(fā)生排斥反應(yīng)，使妊娠得以繼續(xù)。目前所知在這一免疫調(diào)節(jié)過程中，滋養(yǎng)細(xì)胞人類白細(xì)胞相關(guān)抗原G(HLA－G抗原)表達(dá)可能有重要作用。據(jù)報道，在習(xí)慣性流產(chǎn)婦女中，幾乎一半存在抗精子抗體，并且抗精子抗體與女方的HLA位點相關(guān)［11］。

母嬰血型抗原不相容，也是免疫因素之一。血型不合包括ABO及Rh血型不合，以ABO血型不合為主，胎兒細(xì)胞表面附有ABO抗原或Rh抗原，當(dāng)經(jīng)胎盤進(jìn)入母體循環(huán)時，可刺激母體產(chǎn)生抗體，造成同種免疫反應(yīng)，直接影響胚胎發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生［12］。

4 感染因素

有些生殖道感染被認(rèn)為是早期流產(chǎn)的原因之一。子宮內(nèi)膜感染導(dǎo)致孕卵不能著床或引起配子染色體畸變而致流產(chǎn)，能引起反復(fù)流產(chǎn)的病原體常持續(xù)存在于生殖道而母體很少產(chǎn)生癥狀，而且此病原體能直接導(dǎo)致胚胎死亡或通過炎癥反應(yīng)使胚胎死亡［13］。病原體感染后，子宮內(nèi)膜因淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤而發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，這種慢性潛在性感染對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生有害的炎癥反應(yīng)、免疫系統(tǒng)活動及產(chǎn)生的抗病原體細(xì)胞因子，可損害生長中的胚胎或干擾胚胎植入，也可能干擾母體免疫系統(tǒng)保護(hù)胚胎的調(diào)節(jié)機制而導(dǎo)致自然流產(chǎn)。生殖道逆行感染一般發(fā)生在妊娠12周以前，過此時期，胎膜與蛻膜融合，封閉通道成為屏障，另外隨著妊娠的進(jìn)展，羊水的抗感染能力也逐步增強，感染機會減少［14］。感染的病原體主要有以下幾種。

4.1 沙眼衣原體、人支原體 沙眼衣原體、人支原體是引起早期自然流產(chǎn)的主要病原體。流產(chǎn)患者宮頸及流產(chǎn)物中支原體的陽性率較高，血清學(xué)上也支持支原體與流產(chǎn)有關(guān)。其機制是其感染產(chǎn)生的子宮內(nèi)膜炎癥反應(yīng)，免疫系統(tǒng)活動及產(chǎn)生抗沙眼衣原體細(xì)胞因子干擾胚胎植入及母體免疫系統(tǒng)保護(hù)胚胎的調(diào)節(jié)機制所致，而人支原體能使染色體斷裂［15］。

4.2 弓形蟲、病毒感染 弓形蟲感染引起的流產(chǎn)是散發(fā)的，與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系尚未完全證明。巨細(xì)胞病毒、人微小病毒B19(HPVB19)均可通過胎盤導(dǎo)致胚胎或胎兒感染，主要侵襲心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)引起胚胎發(fā)育異常，最終導(dǎo)致死亡、流產(chǎn)。風(fēng)疹病毒感染者流產(chǎn)的發(fā)生率較高，人免疫缺陷病毒感染與流產(chǎn)密切相關(guān)。

4.3 梅毒螺旋體 過去認(rèn)為梅毒螺旋體在妊娠18周以前不會通過胎盤導(dǎo)致胚胎或胎兒感染，近年來此說法已被否定，因為不少學(xué)者報道在8～9周的流產(chǎn)物中找到梅毒螺旋體。如果孕婦的梅毒未治療，其胎兒一部分流產(chǎn)，一部分成為死胎，其余的則為早產(chǎn)及新生兒先天性梅毒。

5 內(nèi)分泌因素

胚胎著床及其繼續(xù)發(fā)育依賴于內(nèi)分泌系統(tǒng)彼此協(xié)調(diào)，任何一個環(huán)節(jié)失常都可致流產(chǎn)。而內(nèi)分泌因素由于黃體功能不全、甲狀腺素功能異常、泌乳素升高、多囊卵巢等常可影響丘腦－垂體－卵巢軸的功能導(dǎo)致妊娠黃體功能異常，從而引起早期流產(chǎn)，占23% ～67%［16］。

高濃度孕酮可阻止子宮收縮，使妊娠子宮保持相對靜止?fàn)顟B(tài)，孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應(yīng)不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。有人發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)中多囊卵巢發(fā)生率高達(dá)58%，其中56%的患者黃體生成素 (LH)呈高分泌狀態(tài)［17］，卵泡刺激素 (FSH)水平偏低是流產(chǎn)的原因。這種FSH的不足可能與促黃體激素釋放激素 (LHRH)分泌異常有關(guān)，因LHRH的脈沖頻率增加，使LH脈沖頻率增加，F(xiàn)SH分泌減少。FSH是卵泡成熟不可缺少的激素，其釋放與黃體功能也有密切關(guān)系。在黃體期有缺陷的月經(jīng)周期中常可發(fā)現(xiàn)FSH水平偏低。卵泡中期的FSH分泌不足，導(dǎo)致卵泡成熟不充分，即使足量的LH也不能使黃體功能正常，造成黃體缺陷，故FSH偏低是流產(chǎn)發(fā)生的原因。近年研究發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為FSH升高的卵巢貯備下降也可在反復(fù)流產(chǎn)中起作用［18－19］。

子宮內(nèi)膜異位癥患者反復(fù)流產(chǎn)發(fā)生率顯著增加，平均為33%。機制可能為子宮內(nèi)膜異位癥患者前列腺素合成及代謝異常，子宮內(nèi)膜及腺腔液中前列腺素增加，影響孕卵植入及早期胚胎發(fā)育。相關(guān)文獻(xiàn)報道，45%～67%的子宮內(nèi)膜異位癥患者合并黃體功能不全。對反復(fù)流產(chǎn)合并黃體功能不全患者的治療，應(yīng)先改善卵巢功能，增加雌激素的分泌，或先補充外源性雌激素，提高子宮內(nèi)膜組織中的受體含量，改善內(nèi)膜的反應(yīng)性，才能使孕激素發(fā)揮生理效應(yīng)，保證子宮內(nèi)膜正常發(fā)育成蛻膜，避免發(fā)生再次流產(chǎn)。子宮內(nèi)膜異位癥腹腔液巨噬細(xì)胞增加，分泌大量細(xì)胞因子，影響孕卵植入及胚胎發(fā)育。糖尿病胰島素依賴型與反復(fù)流產(chǎn)關(guān)系密切，主要是糖尿病導(dǎo)致血管病變，子宮血運不良、胚胎發(fā)育受阻。

6 環(huán)境因素

在人類的生活、工作環(huán)境中，不可避免地要接觸一些有害因素，這些因素超過一定限度，必然對機體產(chǎn)生不良影響［20］，已知致流產(chǎn)的環(huán)境因素是多種多樣的，如汞、鎘、鉛、砷等環(huán)境毒性物質(zhì)，物理因素如X射線、微波、超聲波等，都能增加流產(chǎn)的危險性。精神心理因素也可導(dǎo)致流產(chǎn)［21］。

7 其他因素

經(jīng)過對復(fù)發(fā)性流產(chǎn)進(jìn)行系統(tǒng)評估，大約有70%可能發(fā)現(xiàn)病因，其他則是原因不明的［22］。近年來國內(nèi)外研究認(rèn)為習(xí)慣性流產(chǎn)的婦女具有血栓形成傾向，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成傾向稱為易栓癥，也稱血栓前狀態(tài)。這種狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低形成高凝狀態(tài)。有資料表明，臀位患者底蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內(nèi)血栓形成，可能是促使胎兒死亡的重要原因之一［23］。易栓癥的發(fā)病因素有遺傳性和獲得性。這些異常能直接導(dǎo)致胎盤組織出現(xiàn)血栓傾向，胎盤纖維沉著導(dǎo)致胎盤梗死灶，最終導(dǎo)致胚胎死亡，發(fā)生自然流產(chǎn)。

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，微量元素對流產(chǎn)有一定影響。經(jīng)過檢測頭發(fā)微量元素，發(fā)現(xiàn)反復(fù)流產(chǎn)者發(fā)鋅值均低于正常對照組，差異有顯著性，經(jīng)過隨訪、補鋅后能正常分娩。在環(huán)境醫(yī)學(xué)中，頭發(fā)微量元素與機體內(nèi)含量有平衡關(guān)系，實驗已證明，鋅參與DNA、RNA聚合酶等酶系的合成，對氨基酸蛋白的合成，機體的生長發(fā)育起著重要的作用。

綜上，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)是多種因素引起的，因此臨床醫(yī)生對于每例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者都應(yīng)進(jìn)行全面檢查，從中找出流產(chǎn)的原因，進(jìn)行針對性治療，以期達(dá)到滿意的效果。

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