中藥注射劑不良反應(yīng)及再評(píng)價(jià)概述

李子軻，韋娜，曹定知，李宏霞

2. 國(guó)家成都中藥安全性評(píng)價(jià)中心，四川 成都 610041

3.四川省中醫(yī)藥科學(xué)院，四川 成都 610041

中藥注射劑(Traditional Chinese Medicine Injection，TCMI)是在傳統(tǒng)中藥與現(xiàn)代制劑技術(shù)有機(jī)結(jié)合發(fā)展起來(lái)的中藥劑型，是中藥現(xiàn)代化的創(chuàng)新成果。它從中藥或天然藥物單方或復(fù)方中提取、純化、精制有效成分后制成供注入人體的無(wú)菌制劑，分為注射液、注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液[1~2]，克服了傳統(tǒng)中藥劑型起效遲、作用慢、生物利用度低等不足，滿足了中醫(yī)臨床急救的迫切需要，在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮著其它中藥劑型難以替代的作用。但是，近年來(lái)隨著中藥注射劑不良反應(yīng)/不良事件(ADR/ADE)的增多，人們對(duì)中藥注射劑的安全性也越來(lái)越重視。藥物的ADR來(lái)自于藥物本身，而ADE則可能是由于藥物在制造、流通、使用過(guò)程中的不規(guī)范造成的不良后果。國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)1978年至2009年間的33種中藥注射劑ADR/ADE文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分析后發(fā)現(xiàn)，中藥注射劑ADR/ADE病例報(bào)告占整體中藥病例報(bào)告的72.64%，其中嚴(yán)重ADR/ADE報(bào)告占中藥嚴(yán)重病例報(bào)告的76.57%[3]。其主要特點(diǎn)是：具有多發(fā)性和普遍性，危害性大[4]；涉及多系統(tǒng)、多器官，以過(guò)敏反應(yīng)為最多[5~6]；不良反應(yīng)發(fā)生速度較快，病情發(fā)展迅速，容易造成死亡。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)先后發(fā)布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》、《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求執(zhí)行細(xì)則》、《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》和附件《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以及《關(guān)于開(kāi)展中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作的通知》和附件《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》等[7~9]。這些管理辦法和措施的出臺(tái)無(wú)疑對(duì)提高中藥注射劑的安全性具有十分重要的意義。本文就中藥注射劑ADR/ADE產(chǎn)生的原因和特點(diǎn)，質(zhì)量控制和使用原則及再評(píng)價(jià)的意義進(jìn)行概述，拋磚引玉，為中藥注射劑的健康發(fā)展提出建議。

1 中藥注射劑ADR/ADE產(chǎn)生的原因

1.1 自身特點(diǎn)

中藥藥材的來(lái)源及輔料質(zhì)量影響成品質(zhì)量，中藥品種來(lái)源復(fù)雜多樣，產(chǎn)地、生長(zhǎng)環(huán)境、年限、采收季節(jié)、加工炮制方法等不同均可造成相同種類中藥材內(nèi)在有效成分含量的不穩(wěn)定[10]。

1.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善

質(zhì)量檢測(cè)方法及控制方法專屬性差，缺少提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、安全性及有毒、有害和致敏成分的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效和安全性不能得到充分的保障。

1.3 制備工藝參差不齊

中藥注射劑常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法等。這些方法在中藥注射劑有效成分的提取精制過(guò)程中，存在多種雜質(zhì)不易徹底除去、藥液受熱時(shí)間長(zhǎng)、有效成分損失較大，產(chǎn)品穩(wěn)定性較差等缺點(diǎn)，其藥理作用和臨床適應(yīng)癥可能相差甚遠(yuǎn)，直接影響中藥注射劑的質(zhì)量，容易導(dǎo)致不良反應(yīng)[11]。

1.4 個(gè)體差異和臨床用藥不規(guī)范

隨著中藥注射劑應(yīng)用的日益廣泛，臨床適應(yīng)癥掌握不嚴(yán)格，擅自擴(kuò)大用藥人群范圍，不合理應(yīng)用帶來(lái)的“醫(yī)源性”安全性問(wèn)題十分普遍。中藥注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率與患者個(gè)體情況密切相關(guān)[12~14]。關(guān)于中藥注射劑的配伍禁忌問(wèn)題，沒(méi)有系統(tǒng)的研究，同時(shí)也缺乏一套完整的評(píng)價(jià)程序和方法，這也是導(dǎo)致不良反應(yīng)的重要原因之一。

1.5 輔料的影響

中藥注射液中某些成分難溶于水，往往加入助溶劑(如吐溫80)，這類注射液往往較易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，葛根素注射液就曾經(jīng)因?yàn)檫@個(gè)問(wèn)題而導(dǎo)致較嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。1.6 未知成分

我國(guó)當(dāng)前列入國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復(fù)方制劑有50種（48.57%），其中原料藥3味以上的（含3味）的34種（31.12%），超過(guò)5味的16種，超過(guò)7味的6種，有的多達(dá)12味[15]。導(dǎo)致中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生率高的主要原因應(yīng)該是中藥注射劑中存在尚有未被認(rèn)識(shí)的物質(zhì)成分，盡管不良反應(yīng)并不一定完全是由這些物質(zhì)引起，但仍然不能排除這些物質(zhì)的作用。

1.7 劑量與滴速

中藥注射劑引發(fā)的ADR以過(guò)敏反應(yīng)為主，雖然理論上過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生與給藥劑量關(guān)系不大，但藥物引起的抗體滴度變化、內(nèi)生致熱源釋放、血細(xì)胞破壞等，仍與血液中藥物濃度密切相關(guān)。因此，劑量過(guò)大仍然是中藥注射劑引發(fā)ADR的原因之一[16]。

2 中藥注射劑ADR/ADE的特點(diǎn)

敏反應(yīng)為主，其中I型過(guò)敏反應(yīng)尤為常見(jiàn)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致過(guò)敏性休克。其它較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮膚黏膜損害（如皮膚瘙癢、各種過(guò)敏性皮疹、黏膜水腫、瘡型表皮松懈型藥疹）、血液系統(tǒng)損害（如白、粒細(xì)胞減少、紫癜、再生障礙性貧血）、心血管系統(tǒng)損害（如心律紊亂、心功能衰竭、心絞痛）等[17]。

2.2 廠家、批次之間的差異性

由于中藥注射劑的工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制水平的差異，不同廠家、不同批次的同一中藥注射劑可發(fā)生不同的不良反應(yīng)[18]。

2.3 防范措施的不足

臨床醫(yī)師對(duì)各類中藥注射劑的特點(diǎn)、適應(yīng)癥和注意事項(xiàng)缺乏全面了解，對(duì)合理用藥的意義缺乏正確的理解，導(dǎo)致出現(xiàn)誤用濫用。

2.4 藥物配伍

3 中藥注射劑質(zhì)量控制

科學(xué)、有效地控制中藥注射劑的品質(zhì)，有效避免ADR，應(yīng)從加強(qiáng)中藥化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究，建立更為嚴(yán)格的品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)，在生產(chǎn)中推廣現(xiàn)代工藝技術(shù)，在臨床中注意在理論指導(dǎo)下使用、建立中藥注射劑再評(píng)價(jià)機(jī)制等方面入手，提高中藥注射劑品質(zhì)。其質(zhì)量控制可提高的部分包括以下幾個(gè)方面：

3.1 加強(qiáng)中藥注射劑內(nèi)含物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究。

3.2 改進(jìn)生產(chǎn)工藝，提高各批成品質(zhì)量的穩(wěn)定性和均一性。

3.3 建立多指標(biāo)含量測(cè)定，特別是建立復(fù)方中藥注射劑中每味藥的含量測(cè)定。

3.4 加強(qiáng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究，提高質(zhì)量可控水平，將動(dòng)物致敏試驗(yàn)列入品質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)。

3.5 加強(qiáng)藥物作用機(jī)理研究，細(xì)化藥品說(shuō)明書。由于中藥注射劑成分不明確，體內(nèi)代謝過(guò)程復(fù)雜，作用機(jī)理不清晰，相對(duì)于化學(xué)藥品而言，中藥注射劑說(shuō)明書簡(jiǎn)單、模糊，對(duì)于藥物之間的相互作用以及配伍禁忌沒(méi)有詳實(shí)的研究資料。

利用鐵塔各層高度的風(fēng)溫觀測(cè)與地面氣象站各氣象要素：風(fēng)向、風(fēng)速、溫度、濕度、氣壓、雨量、總輻射、凈輻射、蒸發(fā)等觀測(cè)資料進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，可得到局地氣候的一般性規(guī)律。根據(jù)此規(guī)律，也可以進(jìn)行數(shù)值天氣預(yù)報(bào)，給當(dāng)?shù)剞r(nóng)業(yè)生產(chǎn)作出提示，減少農(nóng)作物受到自然災(zāi)害的破壞，也可對(duì)當(dāng)?shù)剞r(nóng)業(yè)氣象部門提供重要的數(shù)據(jù)支持[5]。

3.6 研究提純單一成分代替復(fù)方制劑[19]。

3.7 ADR嚴(yán)重的藥味、非藥典藥味、一些難溶性礦物質(zhì)和富含異種蛋白的動(dòng)物藥及樹(shù)脂類藥，盡量不入方[20]。

2.1 臨床表現(xiàn)的多樣化

中藥注射劑不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)多樣化，以過(guò)

4 臨床使用中藥注射劑的幾個(gè)原則

4.1 嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥或肌肉注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。靜脈注射或滴注時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

4.2 辨證施藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

4.3 嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品，不超劑量、過(guò)快滴注。對(duì)長(zhǎng)期使用的，在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。

4.4 嚴(yán)禁與其它藥品混合配伍使用。如確需聯(lián)合使用其它藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。

4.5 用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史。

4.6 對(duì)老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應(yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

4.7 加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始的30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。

5 中藥注射劑再評(píng)價(jià)

中藥注射劑為我國(guó)獨(dú)創(chuàng)中藥新劑型，它改變了傳統(tǒng)中藥的給藥途徑，直接注入血管，風(fēng)險(xiǎn)性隨之增加。中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的重要內(nèi)容就是安全性問(wèn)題研究。中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)以《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》為主要依據(jù)，以執(zhí)行細(xì)則作指導(dǎo)，結(jié)合生產(chǎn)工藝、處方核查、評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，從處方的合理性、工藝的科學(xué)性、質(zhì)量的可控性、說(shuō)明書的規(guī)范性等方面，對(duì)中藥注射劑的風(fēng)險(xiǎn)和效益進(jìn)行綜合分析，作出科學(xué)的評(píng)價(jià)，并采取必要的措施，包括補(bǔ)充有關(guān)資料，修改說(shuō)明書，限制使用，暫停使用以及撤銷生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)等。

6 中藥注射劑再評(píng)價(jià)存在的問(wèn)題和解決辦法

6.1 中藥注射劑研究不規(guī)范、監(jiān)測(cè)項(xiàng)目不全面，尤其1985年以前審批并已上市使用的大部分中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)未執(zhí)行藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范，其安全性評(píng)價(jià)結(jié)果缺乏科學(xué)性和客觀性。為加強(qiáng)中藥注射劑的安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化，必須嚴(yán)格執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》，而且必須在已認(rèn)證通過(guò)的GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行評(píng)價(jià)。

6.2 注重過(guò)敏性、溶血性、刺激性試驗(yàn)研究。中藥注射劑臨床不良反應(yīng)中過(guò)敏性、溶血性、刺激性反應(yīng)報(bào)告例數(shù)較多，但其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、評(píng)價(jià)方法針對(duì)性差、不全面，尋找科學(xué)合理客觀的評(píng)價(jià)方法是難點(diǎn)。在今后的工作中應(yīng)有效結(jié)合免疫學(xué)、局部病理學(xué)、血液學(xué)等相關(guān)學(xué)科，確立標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)價(jià)方法。

6.3 注重對(duì)已上市品種安全性的再評(píng)價(jià)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展、研究方法和手段的提高，安全性評(píng)價(jià)方法體系也不斷完善。因此進(jìn)行新藥安全性評(píng)價(jià)的同時(shí)，應(yīng)注重已上市使用的中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)，補(bǔ)充和完善其臨床前安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容，指導(dǎo)臨床合理用藥。

6.4 重視配伍用藥的安全性評(píng)價(jià)。中藥注射劑臨床不良反應(yīng)死亡病例中，死亡原因絕大多數(shù)是中西藥并用，產(chǎn)生不明微粒[21]。對(duì)于這一現(xiàn)象，目前缺少配伍禁忌資料，沒(méi)有權(quán)威機(jī)構(gòu)進(jìn)行配伍試驗(yàn)。為填補(bǔ)這一空白，應(yīng)根據(jù)臨床用藥習(xí)慣及配伍規(guī)律，選擇可能配伍使用的中藥注射劑藥物組合進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)，查找配伍禁忌，正確指導(dǎo)臨床用藥。

7 中藥注射劑再評(píng)價(jià)的意義和展望

關(guān)于中藥注射劑安全性問(wèn)題，要以理性的態(tài)度來(lái)加強(qiáng)中藥注射劑的基礎(chǔ)研究，不可盲目開(kāi)發(fā)，明確引發(fā)ADR的物質(zhì)，將其在生產(chǎn)過(guò)程中除去，并依成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其作限量檢查。增加臨床前安全性研究要求，加深中藥注射劑毒理學(xué)及中藥毒理學(xué)研究，以科學(xué)的方法客觀地反映藥物的安全性，認(rèn)真分析研究和總結(jié)不良反應(yīng)的原因，對(duì)制約中藥注射劑安全性的關(guān)鍵問(wèn)題進(jìn)行深入探討。通過(guò)藥理毒理學(xué)研究，綜合評(píng)價(jià)中藥注射劑的安全性，其重要意義在于：預(yù)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制及毒性靶器官，提示臨床應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度；預(yù)測(cè)臨床應(yīng)用的安全劑量或濃度、安全范圍及毒性反應(yīng)是否可逆；提供臨床試驗(yàn)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)指標(biāo)；補(bǔ)充和完善藥品說(shuō)明書，最終指導(dǎo)臨床合理用藥減少ADR/ADE的發(fā)生。

中藥注射劑的安全性問(wèn)題雖然突出，但是通過(guò)充分的多學(xué)科的研究和不斷地改進(jìn)提高，其安全性是可控的，并且在某些領(lǐng)域中其臨床作用是目前化學(xué)藥物無(wú)法替代的，因此不能簡(jiǎn)單地淘汰或廢除中藥注射劑，而是要通過(guò)安全性再評(píng)價(jià)工作，提高中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，將安全風(fēng)險(xiǎn)控制在合理范圍內(nèi)，促進(jìn)我國(guó)中藥注射劑的健康發(fā)展。

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