淺談中藥配伍減毒及現(xiàn)代研究

宋美珍，俞捷，包·照日格圖

引言：《藥治通義》引張載人語(yǔ)：“凡藥皆有毒也，非指大毒小毒謂之毒?！闭撌隽硕舅幍膹V義含義，闡明了毒性就是藥物的偏性。故《周禮?天官冢宰下》有“醫(yī)師掌醫(yī)之政令，聚毒藥以供醫(yī)事”的說法[1]。與此同時(shí)，古代還把毒性看作是藥物毒副作用大小的標(biāo)志。如《素問?五常政大論》云：“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去七八；無(wú)毒治病，十去其九；谷肉果菜食養(yǎng)盡之，無(wú)使過之，傷其正也。”把藥物毒性強(qiáng)弱分為大毒、長(zhǎng)毒、小毒、無(wú)毒四類。綜上所述，古代藥物毒性的含義較廣，既認(rèn)為毒藥是藥物的總稱，毒性是藥物的偏性，又認(rèn)為毒性是藥物毒副作用大小的標(biāo)志。隨著科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對(duì)毒性的認(rèn)識(shí)逐步加深。所謂毒性一般是指藥物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的不良影響及損害性。包括有急性毒性、亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性和特殊毒性等[2]?？v觀歷代本草及古今醫(yī)家臨床遣方,中藥減毒的傳統(tǒng)方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法等,而配伍減毒法是最常用的減毒方法之一。

1 溫?zé)崴幭嚓P(guān)配伍減毒實(shí)例及現(xiàn)代研究進(jìn)展

1.1 附子與甘草、干姜、大黃、地黃、半夏配伍[3]

附子為毛莨科植物烏頭Aconitum Carm icadi Debx.的子根加工品。附子味辛、甘，大熱，有毒，具回陽(yáng)救逆，補(bǔ)火助陽(yáng)，散寒止痛之功效，用于亡陽(yáng)虛脫及陽(yáng)虛諸證，其入藥首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。歷代醫(yī)家用之均精研其不同配伍，或解其毒，或增其效。如《食療本草》有云：“黑豆煮食之，殺烏頭、附子毒。”《本草經(jīng)集注》云：“俗方每用附子，須甘草、人參、生姜相配者，正制其毒故也。

1.1.1 附子配伍甘草 歷代醫(yī)家用附子多配伍甘草，“用甘草蓋以附子之性急得甘草而后緩，附子之性毒得甘草而后解，附子之性走得甘草而后益心脾，附子之性散得甘草而后調(diào)營(yíng)衛(wèi)”(《景岳全書》) 。柴可夫也認(rèn)為，甘草與附子相伍，其義有二：一曰溫養(yǎng)陽(yáng)氣，調(diào)中補(bǔ)虛，加強(qiáng)附子回陽(yáng)救逆作用；二曰補(bǔ)偏救弊，寓緩和之義。

附子和甘草配伍煎煮的黃酮的含量比單煎液含量明顯增高，更有利于解毒成分甘草黃酮的溶出。甘草類黃酮與異甘草素均有明顯的抗烏頭堿誘發(fā)的心律失常作用，提示甘草解附子心臟毒性作用的有效成分可能為黃酮類化合物異甘草素，并指出其作用機(jī)理可能與抑制心肌細(xì)胞Na+通道有關(guān)。有文獻(xiàn)[4]采用串聯(lián)質(zhì)譜ESI2MS/MS及HPLC測(cè)定附子的主要成分烏頭類生物堿、薄層掃描測(cè)定甘草的主要成分甘草酸在配伍前后的含量變化，其結(jié)果配伍后烏頭類生物堿和甘草酸的含量均明顯降低，證實(shí)了甘草可以通過降低烏頭堿的含量來減低附子的毒副作用。

1.1.2 附子配伍干姜 姜附相配，首見于《傷寒雜病論》，古人還有“附子無(wú)姜不熱”之說?！稖罕静荨罚骸爸^附子味辛大熱，為陽(yáng)中之陽(yáng)，附姜配伍可扶純陽(yáng)之性，奮至大之威，回陽(yáng)于垂絕，起危于頃刻”。

干姜有類似甘草解附子毒的作用，干姜與附子同煎，可降低3種毒性生物堿(烏頭堿、中烏頭堿、次烏頭堿)含量而有解毒作用，甘草與干姜的交互作用對(duì)降解附子之毒更為有效。干姜成分似生姜，亦主要含揮發(fā)油和姜辣素，并認(rèn)為姜辣素可能對(duì)烏頭堿有制約和解作用。

1.1.3 附子配伍大黃 張景岳贊譽(yù)附子與大黃為藥中之良將。附子配伍大黃為臨床上最常用的溫下藥對(duì)，在非溫不能散其寒，非下不能去其實(shí)的情況下，附子配大黃，溫通兼施，共下寒實(shí)。如《金匱要略》大黃附子湯、《千金要方》之溫脾湯。

大黃抑制附子中烏頭堿的毒性，原因是大黃中含有鞣質(zhì)，與附子配伍后可生成不為腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽，從而達(dá)到解毒的目的。

1.1.4 附子配伍地黃 附子辛而大熱，性剛燥，溫補(bǔ)命門之火，鼓舞腎間動(dòng)氣。熟地黃甘而微溫，性柔潤(rùn)，主補(bǔ)五臟之陰血。兩者相伍，補(bǔ)陽(yáng)之中得以陰配，益陰之中得以陽(yáng)助，可收陰中求陽(yáng)，陰陽(yáng)相濟(jì)之效，如《金匱要略》之腎氣丸。

相關(guān)文獻(xiàn)[5]由自擬炮附子水煎醇沉劑、生地黃與附子2∶1比例混煎醇沉劑，觀察生地黃對(duì)附子急性毒性影響，測(cè)得其LD50分別為50.47 g kg-1，58.06 g kg-1，足見附子配伍一定量的生地黃可降其毒性。其實(shí)驗(yàn)研究又證實(shí)，附子配伍生地黃的混煎劑中烏頭堿含量大為降低，而且在一定范圍內(nèi)，隨著生地黃配伍用量的增加，烏頭堿含量也相應(yīng)降低。在臨床上，用附子治療心衰及房室傳導(dǎo)阻滯證屬陽(yáng)微陰弱者，伍用生地黃每可減輕附子之毒性[6]。

1.1.5 附子配伍半夏 中藥配伍有“十八反”之禁忌，近代名醫(yī)張錫鈍也稱“附子烏頭天雄皆反半夏”?！端幍洹吩诟阶訔l下亦指出不宜與半夏同用。但古今醫(yī)家對(duì)此多有異議，用此對(duì)藥配伍治病者也屢見不鮮。據(jù)文獻(xiàn)[7]統(tǒng)計(jì)，在《普濟(jì)方》和《全國(guó)中藥成藥處方集》中含十八反組對(duì)的共411方，以半夏配附子方數(shù)最多，達(dá)163方，可見其配對(duì)應(yīng)用的普遍性了。劉沛然云：“半夏附子合用對(duì)陽(yáng)虛寒痰冷飲的病癥能斬關(guān)奪將，使陽(yáng)氣回，寒痰化，沉疴起，病邪除”。

1.2 半夏與生姜配伍[8]

半夏為天南星科植物半夏Pinellia ternata(Thunb.)Breit.的干燥塊莖，性溫，是中醫(yī)臨床上最常用的有毒中藥之一，具止咳化痰、降逆止嘔、消痞散結(jié)的功效。在歷代中醫(yī)藥理論文獻(xiàn)中，半夏均記載為有毒，其毒性主要表現(xiàn)為對(duì)所接觸人體粘膜的刺激性。傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為“半夏性畏生姜，用之以制其毒，功益彰”。

現(xiàn)代研究表明：生姜可顯著抑制生半夏所致動(dòng)物毛細(xì)血管通透性的增加及炎癥足組織PGE2的含量，降低炎癥足的腫脹程度；增加動(dòng)物胃液中PGE2含量，拮抗生半夏所致動(dòng)物胃液中PGE2的含量降低，保護(hù)胃粘膜。提示生姜具有在機(jī)體內(nèi)拮抗半夏的毒性作用[9]。

1.3 大棗與大戟、甘遂、芫花配伍

十棗湯為峻下劑。蓋水積胸脅之間，藥力不能直達(dá)病所，攻之亦無(wú)由而去。于是借用芫花等有毒藥物的強(qiáng)烈刺激，使胃腸大量分泌液體，并排除體外。這樣，則血液中暫時(shí)損失多量水分，而胸脅間之積水，則被吸收而消失。但芫花等藥刺激性強(qiáng)，恐藥一下咽，立即噴出。所以又借用大棗之甘膩緩和，以護(hù)送此刺激性藥物安然進(jìn)入胃中，然后發(fā)揮其刺激作用。若不以棗湯，而以甘草湯送服，則因甘草緩和力強(qiáng)，使芫花等藥不得發(fā)揮其刺激作用，亦不能迅速排出，而有被吸收引起中毒之危害。通過現(xiàn)代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察證明，這樣的配伍方法具有緩和或減輕毒副作用的效果。

2 寒涼藥相關(guān)配伍減毒實(shí)例及現(xiàn)代研究進(jìn)展

2.1 關(guān)木通與銀杏葉、炮附子、甘草、丹參配伍[10～11]

關(guān)木通, 為馬兜鈴科( Aristolochiaceae ) 東北馬兜鈴( Aristolochia manshuriensis kom ) 去栓皮的干燥藤莖，藥性寒涼，含馬兜鈴酸。馬兜鈴酸的毒副作用臨床表現(xiàn)為急性腎小管壞死或慢性腎小管間質(zhì)性腎炎，易發(fā)展成慢性腎功能衰竭。合理配伍是降低含馬兜鈴酸中藥腎毒性的主要途徑。

2.1.1 關(guān)木通配伍銀杏葉 文獻(xiàn)[12]用大鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了銀杏葉對(duì)關(guān)木通導(dǎo)致的急性腎損傷的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)將大鼠分為3組, 對(duì)照組灌關(guān)木通水煎液, 實(shí)驗(yàn)組灌銀杏葉和關(guān)木通共煎液, 正常組灌氯化鈉注射液，觀察用藥后不同時(shí)相的大鼠的腎功能、腎臟的病理以及血管活性物質(zhì)等變化。結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組各項(xiàng)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組。證明銀杏葉對(duì)關(guān)木通引起的腎損傷有一定的保護(hù)作用。

2.1.2 關(guān)木通配伍炮附子 關(guān)木通性味苦寒, 誤用易傷陽(yáng)氣，阻礙氣化，臨床出現(xiàn)一系列陽(yáng)虛陰盛征象; 而炮附子性味辛甘大熱, 功善回陽(yáng)救逆、補(bǔ)火助陽(yáng)、散寒除濕，主治一切陽(yáng)虛陰盛之證。兩藥一寒一熱;一陰一陽(yáng)，根據(jù)中醫(yī)以熱制寒法則，有文獻(xiàn)[13]選用炮附子救治預(yù)防誤用關(guān)木通所致的腎中毒病證。采用高效液相色譜法對(duì)關(guān)木通水煎液和炮附子與關(guān)木通的共煎液中的馬兜鈴酸進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果炮附子與關(guān)木通的共煎液中的馬兜鈴酸的含量比關(guān)木通水煎液降低了30%多，由此可以說明炮附子可以制約關(guān)木通的腎毒性。

2.1.3 關(guān)木通配伍甘草 文獻(xiàn)[14]通過研究關(guān)木通配伍甘草的腎毒性，顯示可減輕或抑制其腎毒性。文獻(xiàn)[15]探討甘草酸( gly cyr rhiz in , GL) 對(duì)馬兜鈴酸(aristolorchicacid, AA) 腎損害的保護(hù)作用，顯示大劑量GL可減輕AA 的細(xì)胞毒作用，明顯改善AA對(duì)腎小管上皮細(xì)胞增殖的抑制作用；改善細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)。文獻(xiàn)[16]用高效液相法測(cè)定, 發(fā)現(xiàn)甘草使AA 單位含量下降。文獻(xiàn)報(bào)道GL具有類激素樣作用，臨床上觀察到慢性AAN患者用GL制劑(甘利欣)治療后，短期內(nèi)血肌酐水平下降，提示GL對(duì)慢性AAN有效。

2.1.4 關(guān)木通配伍丹參 文獻(xiàn)[17]研究表明以丹參處理后的腎小管上皮細(xì)胞再加入AA，則腎小管上皮細(xì)胞的活力明顯增加，表明丹參明顯抑制AA所造成腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，且其作用隨著丹參濃度的增加而加強(qiáng)。

2.2 馬錢子與甘草配伍

馬錢子為馬錢科植物馬錢Strychnos nux-vomicaL.的干燥成熟種子，藥性寒涼，為劇毒性中藥。具有通絡(luò)、止痛、活血等功效，傳統(tǒng)用于風(fēng)濕頑痹、麻木癱瘓和跌打損傷等。馬錢子中含有多種生物堿，其中士的寧和馬錢子堿既是主要的效應(yīng)成分，又是毒性成分，士的寧含量相對(duì)較高、毒性也相對(duì)較大。

文獻(xiàn)[18]采用電噴霧質(zhì)譜技術(shù)和高效液相色譜法分別對(duì)甘草配伍馬錢子前后主要生物堿的變化規(guī)律進(jìn)行了系統(tǒng)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，甘草配伍馬錢子后其主要生物堿士的寧和馬錢子堿的含量均有不同程度的降低，其中士的寧的含量下降顯著。電噴霧質(zhì)譜的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與高效液相色譜的結(jié)果相吻合。提示甘草可抑制馬錢子中毒性生物堿的溶出。

討論與展望：經(jīng)過中醫(yī)藥學(xué)者多年的努力，對(duì)中藥配伍減毒的研究雖然取得了一些階段性進(jìn)展，但同時(shí)還存在許多問題，如研究方法多為考察體外藥物配伍前后化學(xué)成分的變化，特別是毒效成分變化以及體內(nèi)藥理效應(yīng)的相互拮抗上，并以整體動(dòng)物模型研究為主，研究方法相對(duì)單一，且多數(shù)研究以證實(shí)配伍減毒效應(yīng)為主。近年來，雖然在探求配伍減毒機(jī)理方面已開始研究，但就毒性成分的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)變化則較少涉及，多數(shù)研究尚不夠深入，難以真正揭示中藥配伍減毒的作用機(jī)理。另外，中藥成分的復(fù)雜性及其作用的多靶點(diǎn)性,決定了其配伍減毒機(jī)理研究的復(fù)雜性。

因此，我們應(yīng)以中醫(yī)藥方劑配伍理論及復(fù)雜性科學(xué)理論為指導(dǎo)，以現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域適宜方法和技術(shù)集成為支撐；針對(duì)方劑配伍增效減毒理論的關(guān)鍵核心問題，在配伍減毒效應(yīng)與復(fù)雜物質(zhì)基礎(chǔ)分析相結(jié)合基礎(chǔ)上，多學(xué)科、多方法綜合運(yùn)用，并從不同角度來闡釋中藥配伍減毒的機(jī)理，揭示其配伍減毒的科學(xué)性、合理性，為指導(dǎo)臨床用藥和創(chuàng)新藥物的研制奠定基礎(chǔ)。

[1] 鄧中甲.方劑學(xué)[M].中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2003.1(2008.11重印).

[2] 高學(xué)敏.中藥學(xué)[M].中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2007.1(2009.5重印).

[3] 朱林平,徐宗佩.附子增效減毒配伍的研究進(jìn)展[J].中成藥,2005,27(7):820.

[4] 陳建萍,譚炳炎,吳偉康,等.四逆湯中附子甘草配伍規(guī)律研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2001,7(3):16.

[5] 劉朱巖.附子與5種中藥配伍抑毒增效研究[J].山東中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),1996,20 (6):381.

[6] 焦東海,劉春堂,張建軍.附子復(fù)方治療Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯[J].中國(guó)雜志, 1983, (10): 57.

[7] 陳馥馨.782個(gè)含十八反十九畏內(nèi)服成藥組成與主治分析[J].中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào), 1987, (2):25.

[8] 郭盛,唐于平,宿樹蘭,等.近10年來中藥配伍減毒的現(xiàn)代研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2008,14(10):74.

[9] 吳皓, 舒武琴, 邱魯嬰, 等.生姜解半夏毒的實(shí)驗(yàn)研究[J].中藥材,1998,21(3):1372140.

[10] 張金蓮, 張的鳳, 喻松仁.關(guān)木通配伍減毒研究進(jìn)展[J].江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2006,18(6):74.

[11] 李春香,朱曉卉,丁芳,等.配伍降低關(guān)木通腎毒性的研究現(xiàn)狀[J].河北中醫(yī)藥學(xué)報(bào),2005,20(2):35.

[12] 朱少銘, 劉銘球, 劉久波, 等.銀杏葉對(duì)關(guān)木通致大鼠腎損傷的保護(hù)作用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2003,22(11):760.

[13] 馬紅梅, 郭俊華, 戚愛棣, 等.炮附子對(duì)關(guān)木通減毒作用的初步研究[J].中草藥, 2002 , 33 (4) : 319.

[14] 聶大紅, 張世平, 歐作英, 等.中藥關(guān)木通腎毒性及抵制其腎毒性的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2001,2:566.

[15] 王會(huì)玲,張金元.甘草酸對(duì)馬兜鈴酸致腎小管上皮細(xì)胞損害保護(hù)作用的初步研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2005,6(4):200.

[16] 鄭豐, 黎磊石, 嚴(yán)明, 等.冬蟲夏草對(duì)氨基糖甙腎毒性損傷的保護(hù)作用[J].中華內(nèi)科雜志,1993,32:689.

[17] 陳俊良, 吳宜鴻.丹參對(duì)馬兜鈴酸致腎小管上皮細(xì)胞損害的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志, 2005, 8(6):445.

[18] 閆靜, 朱海光, 劉志強(qiáng), 等.馬錢子與甘草配伍前后生物堿成分的變化規(guī)律[J].分析化學(xué), 2007, 35(8):1218.