Th17細(xì)胞與腫瘤免疫的研究進(jìn)展

李 維，曹 莉 綜述;鄧 凡 審校

(南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)教研室，廣東 廣州 510515)

輔助性T細(xì)胞17(Helper T cells 17，Th17)是以高分泌白介素(interleukin，IL)17為特征的CD4+T細(xì)胞，可表達(dá)IL-17A、IL-17F、IL-6和 TNF-α等炎性細(xì)胞因子，在抗胞外菌感染和介導(dǎo)慢性炎癥、自身免疫病等過(guò)程中發(fā)揮重要作用［1］。本文擬就Th17細(xì)胞及其相關(guān)細(xì)胞因子與腫瘤免疫相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Th17細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)

初始CD4+T細(xì)胞接受抗原刺激后，在不同的條件下可分化成不同亞型的T細(xì)胞執(zhí)行不同的功能。初始CD4+T細(xì)胞在IL-12和IFN-γ的誘導(dǎo)下分化為T(mén)h1細(xì)胞，分泌IFN-γ，參與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答;在IL-4的誘導(dǎo)下分化為T(mén)h2細(xì)胞，分泌IL-4、IL-5和IL-13，參與體液免疫應(yīng)答;轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β) 單獨(dú)誘導(dǎo)下分化為 Treg細(xì)胞，分泌TGF-β，參與免疫調(diào)節(jié);在TGF-β和IL-6的共同誘導(dǎo)下分化為T(mén)h17，分泌IL-6和IL-17，參與炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病。在此過(guò)程中，T細(xì)胞上的相關(guān)受體分子及轉(zhuǎn)錄子都發(fā)揮著重要的作用。Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞的發(fā)育和分化分別受轉(zhuǎn)錄因子 T-bet、GATA-3、孤兒核受體 γt(retinoid related orphan receptor γt，RORγt) 和 Foxp3 等的特異性調(diào)控［2］。

RORγt是 Th17細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子。RORγt的表達(dá)受STAT3的調(diào)節(jié)。TGF-β和IL-6可通過(guò)誘導(dǎo)大量RORγt表達(dá)進(jìn)而啟動(dòng)RORγt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。IL-23可以介導(dǎo)STAT3磷酸化過(guò)程，使 STAT3激活從而促進(jìn) IL-17的分泌。TGF-β和IL-21共存也可促進(jìn) CD4+T細(xì)胞分化為T(mén)h17細(xì)胞，并釋放IL-21。此外，IL-1、TNF-α也可以促進(jìn) TGF-β、IL-6對(duì) Th17 細(xì)胞分化的誘導(dǎo)［3］。

IFN-γ可以通過(guò)抑制 TGF-β下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子Smad3的磷酸化，從而阻斷Smad3對(duì)TGF-β受體的作用，進(jìn)而干擾TGF-β誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化的過(guò)程。細(xì)胞因子信號(hào)蛋白抑制分子3(suppressor of cytokine signaling proteins3，Socs3)是細(xì)胞因子依賴性的STAT3磷酸化的重要調(diào)控因子，Socs3對(duì)IL-23介導(dǎo)的STAT3磷酸化起著負(fù)調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而抑制Th17細(xì)胞的產(chǎn)生與分化。IL-2是Th17細(xì)胞分化的抑制因素，IL-2優(yōu)先活化STAT5，STAT5可能通過(guò)抑制RORγt的活性來(lái)抑制Th17細(xì)胞的分化［4］。

2 Th17細(xì)胞與腫瘤免疫

Th17細(xì)胞在腫瘤中的作用尚不明確，有些學(xué)者認(rèn)為T(mén)h17細(xì)胞促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而另一些研究則表明Th17細(xì)胞通過(guò)腫瘤免疫抑制腫瘤生長(zhǎng)［5］。腫瘤發(fā)生時(shí)患者外周血中Th17細(xì)胞水平增高，這一點(diǎn)可以在肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、纖維肉瘤、髓母細(xì)胞瘤等惡性腫瘤中得到印證。Sfanos等［6］發(fā)現(xiàn)腫瘤分化程度與Th17細(xì)胞水平在前列腺腫瘤中呈負(fù)相關(guān)。Derhovanessian等［7］證明外周血中Th17細(xì)胞水平與腫瘤惡化時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。研究表明，在卵巢癌患者中，Th17細(xì)胞水平與患者存活率呈正相關(guān)。這些提示了Th17細(xì)胞對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)有一定的抑制作用。

Th17細(xì)胞是否由腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)產(chǎn)生或從遠(yuǎn)端組織募集到微環(huán)境中還不清楚。研究［8］發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的Th17細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的組成部分，雖然只是很小的一部分，但高于其他免疫細(xì)胞腫瘤微環(huán)境中的水平。腫瘤相關(guān)Th17細(xì)胞與微環(huán)境中的Th1細(xì)胞、CTL細(xì)胞、NK細(xì)胞呈正相關(guān)關(guān)系，與Treg細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Th17細(xì)胞主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子和與其他免疫細(xì)胞相互作用來(lái)參與腫瘤免疫。

2.1 Th17細(xì)胞與IL-17 IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要細(xì)胞因子。IL-17不僅由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，也可由肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、NK細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等產(chǎn)生［9］。IL-17可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移與聚集，促進(jìn)腫瘤血管生成［10］，IL-17在STAT3和其他機(jī)制的作用下促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與侵襲［11］。此外，IL-17還能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞分泌IL-8。IL-8除可以促進(jìn)腫瘤血管形成外，還能直接促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移［12］。這些研究表明IL-17可促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。在小鼠腫瘤模型中IL-17有明顯的抗腫瘤作用。Xie等［13］發(fā)現(xiàn)，IL-17F可以通過(guò)抑制腫瘤血管形成，發(fā)揮抗腫瘤作用。Th17細(xì)胞衍生的IL-17與INF-γ的聯(lián)合作用促進(jìn)炎性趨化因子CXCL9和 CXCL10的產(chǎn)生。CXCL9和 CXCL10能趨化Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞和 CTL細(xì)胞到腫瘤微環(huán)境中［1］，并且轉(zhuǎn)染IL-17到人腫瘤細(xì)胞系中可以測(cè)得MHC-Ⅰ、Ⅱ的表達(dá)增強(qiáng)，從而提高了腫瘤免疫［14］。提示IL-17有腫瘤免疫的作用。

2.2 Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞 正常組織中Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞可以相互影響，且處于動(dòng)態(tài)平衡。在TNF-β單獨(dú)作用下初始T細(xì)胞分化成Treg細(xì)胞，但在IL-6與TNF-β的共同作用下初始T細(xì)胞分化成Th17細(xì)胞。說(shuō)明IL-6抑制Treg的分化［4］。與此同時(shí)，IL-2也可通過(guò)刺激Treg細(xì)胞的分化而抑制Th17細(xì)胞的分化，來(lái)調(diào)節(jié) Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞［15］。

腫瘤微環(huán)境中的Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞密切相關(guān)。研究表明，鼠的Treg細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)STAT3信號(hào)肽來(lái)抑制 Th17 細(xì)胞的表達(dá)［16］。Maruyama 等［17］證明在胃癌中隨著癌癥的發(fā)展Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比值逐漸減小。提示在腫瘤微環(huán)境中Th17細(xì)胞可能通過(guò)對(duì)Treg細(xì)胞的抑制來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。Bouchliou等［18］的研究表明，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比值在實(shí)體瘤的分型上是一致的。通過(guò)抑制Th17細(xì)胞的表達(dá)來(lái)阻斷Th17細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫是腫瘤組織逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的有效方式。

2.3 Th17細(xì)胞與CTL細(xì)胞 在腫瘤微環(huán)境中，Th17細(xì)胞能夠募集樹(shù)突細(xì)胞提呈腫瘤相關(guān)抗原，并且引發(fā)保護(hù)性炎癥反應(yīng)來(lái)活化腫瘤特異性CD8+CTL細(xì)胞，從而增強(qiáng)腫瘤免疫［19］。研究表明，Th17細(xì)胞通過(guò)IL-2和pMHC刺激CD8+CTL細(xì)胞。且Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的腫瘤免疫主要由Th17細(xì)胞刺激的CD8+CTL細(xì)胞來(lái)介導(dǎo)［20］。Tomihara 等［21］發(fā)現(xiàn) B7-DC+B 細(xì)胞是通過(guò)增強(qiáng)Th17細(xì)胞對(duì)腫瘤特異性CD8+CTL細(xì)胞的活化來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)的。Th17細(xì)胞高效誘導(dǎo)腫瘤特異性CD8+CTL細(xì)胞的分化、擴(kuò)增和歸巢，為臨床腫瘤免疫治療提供新思路［22］。

2.4 Th17細(xì)胞與Th1細(xì)胞 腫瘤微環(huán)境中Th1細(xì)胞經(jīng)常伴隨Th17細(xì)胞出現(xiàn)，兩者之間的關(guān)系還不是很明確。Damsker等［23］認(rèn)為T(mén)h1細(xì)胞與Th17細(xì)胞之間的界限不明顯，Th17細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為T(mén)h1細(xì)胞。這與Th17細(xì)胞的可塑性有關(guān)，在不同的免疫環(huán)境下，Th17細(xì)胞可轉(zhuǎn)變成其他免疫細(xì)胞，發(fā)揮相應(yīng)作用［24］。Khader等［25］在接受結(jié)核分枝桿菌疫苗注射的小鼠肺部發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞最先募集到肺部，接著IL-17誘導(dǎo)的細(xì)胞因子募集Th1細(xì)胞，提示Th17細(xì)胞有助于Th1細(xì)胞的募集。

3 Th17細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞對(duì)Th17細(xì)胞的分化與調(diào)節(jié)有一定的促進(jìn)作用。研究［26］表明，卵巢癌中腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌一些細(xì)胞因子來(lái)誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的分化與增殖。髓瘤患者骨髓中的樹(shù)突狀細(xì)胞可以把Th17細(xì)胞活化成Th17-1細(xì)胞并促進(jìn)其增殖［27］。同時(shí)，如果抑制活化的單核/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)就可明顯降低腫瘤浸潤(rùn)的Th17細(xì)胞數(shù)量及腫瘤的生長(zhǎng)［28］。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，對(duì)Th17細(xì)胞的產(chǎn)生與功能的研究有了很大的進(jìn)展。但是Th17細(xì)胞以及與其相關(guān)的細(xì)胞因子在腫瘤的生長(zhǎng)與分化方面的作用還存在爭(zhēng)議。Th17與IL-17在腫瘤各階段的作用還有待于深入研究。

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