ACEI藥物在晚期肺腺癌化療增敏作用臨床初步探討

陳俞宏，陳文

（廣西柳州市人民醫(yī)院，廣西醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院心胸外科，廣西 柳州 545006 E－mail：cyh116917＠163.com）

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）作為治療高血壓的一線(xiàn)藥物一直被廣泛用于臨床，當(dāng)Gallagher［1］提出ACEI藥物能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)后，引起腫瘤臨床專(zhuān)家廣泛關(guān)注。ACEI藥物主要通過(guò)代謝產(chǎn)物Angiotensin－（1－7）能特異抑制肺腺癌細(xì)胞COX2表達(dá)，COX2在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）腫瘤細(xì)胞尤其是在腺癌細(xì)胞和腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，通過(guò)抑制凋亡、抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新生血管生成和增加侵襲力參與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移是NSCLC預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。但過(guò)去大部分研究處于離體細(xì)胞和動(dòng)物觀察階段，筆者報(bào)道72例臨床觀察資料，供大家參考。

1 資料和方法

1.1 病例資料 從2005年3月～2007年6月收治病例中，挑選72例經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺腺癌Ⅳ期病例和檔案資料，全部病例采用紫杉醇175mg／m2（第1天）加卡鉑（按AUC面積計(jì)算）方案化療，每21天為1周期，治療1周后即可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，2周后評(píng)價(jià)療效，對(duì)于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)用該方案4～6周期。但都未使用過(guò)如西樂(lè)保等其他COX2抑制劑的類(lèi)似藥物。分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組兩組：其中實(shí)驗(yàn)組36例，是按WHO標(biāo)準(zhǔn)確診為高血壓病例，既往未使用過(guò)ACEI類(lèi)藥物，入院至化療結(jié)束，規(guī)范給予ACEI類(lèi)代表藥物（卡托普利、福辛普利等），將血壓控制理想范圍之內(nèi)（WHO標(biāo)準(zhǔn)）。對(duì)照組36例，均未使用過(guò)ACEI類(lèi)藥物。

1.2 療效及毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)于近期客觀療效，按RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），以CR＋PR為有效率（RR），以CR＋PR＋SD為疾病控制率（DCR）。生活質(zhì)量（QOL）參考Karnofsky評(píng)分變化，以治療后KPS評(píng)分＞10分為QOL改善，變化＜10分QOL穩(wěn)定，減少＞10分為QOL降低。

2 結(jié)果

實(shí)驗(yàn)組36例中，獲得PR 7例，SD20例，PD 9例，即客觀緩解率為19.44%（7／36），DCR 75.00%（27／36）；生活質(zhì)量改善者21例（58.33%），穩(wěn)定者10例（27.78%），僅5例生活質(zhì)量下降（13.89%）；不 良 反 應(yīng)：3 例 白 細(xì) 胞 下 降 （8.33%），2 例（5.56%）血小板下降，有惡心嘔吐癥狀者6例（16.67%）。對(duì)照組36例中，獲得PR 5例，SD 18例，PD 13例，即客觀緩解率13.89%（5／36），DCR 63.89%（23／36）；不良反應(yīng)：4例白細(xì)胞下降（11.11%），3例血小板下降（8.33%），惡心嘔吐 4例（11.11%），腹瀉3例（8.33%）。

3 討論

COX2在NSCLC腫瘤（尤其是肺腺癌）細(xì)胞和腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，通過(guò)抑制凋亡、抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫、促進(jìn)腫瘤新生血管生成和增加侵襲力參與肺腺癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，是肺腺癌預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。COX2抑制劑可以提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性，因此聯(lián)合COX2抑制劑和放化療是目前的研究熱點(diǎn)。聯(lián)合COX2抑制劑和EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療NSCLC是目前多靶點(diǎn)聯(lián)合治療的方向之一。

傳統(tǒng)的COX2抑制劑有非甾體類(lèi)藥物，雖有一定的作用，但特異性不高，而ACEI代謝產(chǎn)物Angiotensin－（1－7）對(duì)血壓調(diào)控的機(jī)制于1988年首次被發(fā)現(xiàn)，作為體內(nèi)控制血壓的關(guān)鍵分子，血管壁會(huì)因該物質(zhì)的作用，使血管平滑肌舒張，擴(kuò)大血管管徑，血管中的壓力自然會(huì)因此而下降。但學(xué)者Gallagher［1］提出ACEI藥物能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)后，引起臨床腫瘤專(zhuān)家廣泛關(guān)注，可以使小鼠肺部的腫瘤體積，至少縮小30%以上，而沒(méi)有施用血壓調(diào)控荷爾蒙的小鼠，肺部的腫瘤尺寸，足足增長(zhǎng)了1倍。推測(cè)其機(jī)制為Angiotensin－（1－7）可能有更強(qiáng)特異性的COX2抑制作用。本研究通過(guò)臨床病例也初步證實(shí)，加用ACEI藥物的患者可以明顯提高晚期腫瘤病人緩解率，提高患者生活質(zhì)量，但不能減輕化療藥物不良反應(yīng)，值得在臨床上推廣及進(jìn)一步深入研究。也為新的抗腫瘤藥物研發(fā)提供可靠的臨床證據(jù)，但其機(jī)制及效果仍需進(jìn)一步研究和進(jìn)行大規(guī)模多中心臨床病例研究加以證實(shí)。

［1］ Gallagher PE，Tallant EA.Inhibition of human lung cancer cell growth by angiotensin－（1－7）［J］.Carcinogenesis.2004Nov；25（11）：2045－52.