胰島素強化治療對重型顱腦損傷影響的Meta分析

章向成，張 紅，尚福泰，喻榮彬

（1.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院ICU，江蘇 淮安 223300；2.南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院內分泌科，江蘇 淮安 223300；3.南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病與統(tǒng)計學系 210029）

重型顱腦損傷（severe traumatic brain injury，TBI）是世界范圍內創(chuàng)傷性疾病中致殘率和病死率高的主要原因，大大增加了中低收入國家的負擔［1］。Rusnak等［2］和Jermitsky等［3］研究表明，高血糖加劇了TBI患者的二級腦損傷過程，而且是患者神經系統(tǒng)功能恢復差的獨立預測因子。2001年，Van den Berghe等［4］學者發(fā)表了一篇關于胰島素強化治療（intensive insulin therapy，IIT）危重病患者的隨機臨床對照試驗，結果表明，IIT可以明顯降低危重病患者的病死率，其后許多研究也證實了IIT可降低危重病患者病死率、感染率［5－6］。但Coester等［7］認為，在TBI患者中，IIT并未改善患者的病死率、神經系統(tǒng)功能恢復，甚至對疾病預后不利。本研究旨在探討IIT對TBI患者預后的系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 使用Pubmed數(shù)據庫檢索文獻，檢索式為（intensive insulin therapy OR IIT OR tight glycemic control）and（severe traumatic brain injury OR STBI OR traumatic brain injury，severe OR brain injury，severe OR severe head injury）。限制條件:研究對象為Humans；文獻語言為English，Chinese。同時以“胰島素強化治療”和“顱腦損傷，重型”為關鍵字進行中英文擴展，檢索中國期刊全文數(shù)據庫（CNKI）、維普中文科技期刊（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據庫（CBM）及萬方數(shù)據資源；根據相關綜述和臨床試驗分析文獻，手工檢索符合要求的相關文獻。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 （1）研究對象:TBI患者［格拉斯哥昏迷評分（GCS）≤8分］，原有嚴重心、肺、肝、腎等系統(tǒng)性疾病者除外。（2）研究類型:隨機對照試驗，總樣本數(shù)均不小于40。（3）干預措施:IIT組采用持續(xù)靜脈胰島素輸注，使血糖保持在4.4～6.6mmol／L間；傳統(tǒng)治療（conventional glycemic therapy，CGT）組作為對照組，使血糖保持在12.2mmo／L以下，采用皮下胰島素注射或靜脈輸注。（4）研究指標:病死率作為主要預后指標，低血糖發(fā)生、ICU住院日、感染發(fā)生等作為次要指標。（5）能夠提供四格表基本數(shù)據或者效應量比值比（OR）值及95%可信區(qū)間（95%CI）。

1.2.2 剔除標準 歷史對照研究，原始文獻未設對照，研究設計不合理（如診斷和療效標準不規(guī)范，樣本資料交代模糊不清等），入院時除顱腦損傷外，合并其他組織系統(tǒng)的嚴重創(chuàng)傷，對于同一樣本人群的資料選擇樣本量大的一篇文獻。

1.2.3 數(shù)據提取 2名研究者按資料提取表從文獻中分別提取數(shù)據，如意見相左，討論決定。建立電子數(shù)據庫，雙份錄入后進行分析。

1.2.4 Meta分析 采用Revman 4.2統(tǒng)計軟件，異質性檢驗采用q檢驗，并給出I2值，當試驗結果無異質性時（P≥0.10，I2＜50%），采用固定效應模型，反之，采用隨機效應模型。繪制森林圖。

2 結 果

2.1 文獻篩選結果 按上述方法，參照 Meta分析質量評價指南推薦的流程進行文獻檢索、數(shù)據整理和分析。Pubmed檢索結果為46篇，中文數(shù)據庫檢索108篇，合計154篇。經閱讀題目、摘要排除123篇，閱讀全文排除18篇，最后納入13篇（英文3篇［7－9］，中文10篇［10－19］）。共納入1341例，IIT 組672例，CGT組669例。所有研究均為臨床隨機對照試驗，并且對患者的預后有較全面的描述。

2.2 納入研究的特征 5個研究提及隨機分組并表明具體隨機方法，全部文獻中僅1篇有“盲法”表述，2個研究有失訪／退出詳細說明，11個研究對IIT的并發(fā)癥和負性事件作了描述。所有研究均進行了病死率的分析，對感染率研究有7篇文獻，對低血糖發(fā)生率、平均ICU住院日、多器官功能不全、機械通氣時間等均少于5篇文獻。

2.3 Meta分析 根據納入研究的原始數(shù)據資料，對兩組患者的病死率差異進行分析，發(fā)現(xiàn)9篇文獻顯示了IIT組與CGT組間病死率有差異，即IIT可明顯降低患者的病死率。4篇文獻提示兩治療組間無差異，即IIT未明顯降低患者的病死率。Meta分析顯示，納入的所有研究間具有異質性（P＝0.06，I2＜50%，圖1），采用隨機效應模型進行分析，結果顯示IIT組患者病死率明顯低于CGT組，OR合并＝0.46，95%CI（0.31，0.67）。對感染率進行分析顯示，7篇文獻進行了感染率分析，納入的7個研究具有同質性（P＝0.95，I2＜50%，圖2），采用固定效應模型分析，結果表明IIT組患者感染率明顯降低（P＜0.01），OR合并＝0.47，95%CI（0.34，0.64）。

圖1 兩組病死率差異森林圖

2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析 “漏斗圖”主要用于觀察某個系統(tǒng)評價或Meta分析結果是否存在偏倚，如果資料存在偏倚，會出現(xiàn)不對稱的漏斗圖，漏斗圖的不對稱性主要與發(fā)表偏倚有關。在兩組患者的病死率差異的“漏斗圖”分析中有一點位于95%CI外，“漏斗圖”并不完全對稱，右下角部分明顯缺失（圖3），提示可能有發(fā)表偏倚存在，繼而影響IIT對病死率的效果評估。失安全系數(shù)（m）是評估發(fā)表偏倚的定量指標［20］，本研究按P＝0.05的失失安全系數(shù)為:

Nfs0.05＝ （∑Z／1.64）2－k，本研究的失安全系數(shù)為139，較納入的研究個數(shù)（k＝13）較大，說明發(fā)表偏倚較小，結論可靠性較強。

圖2 兩組感染率差異森林圖

圖3 所有納入研究的發(fā)表偏倚漏斗圖分析

3 討 論

TBI患者常伴有不同程度的血糖升高，即使輕度的高血糖對患者也是有害的［21］，它加劇了腦組織的缺血再灌注損傷，加劇了患者的二級腦損傷過程，具體機制不詳，可能與血滲透壓增高、乳酸堆積、腦神經組織pH值失衡、興奮性氨基酸增加等有關。研究表明，高血糖可能直接或間接地導致了TBI患者一系列并發(fā)癥的出現(xiàn)，如重度感染、多器官功能衰竭、神經病變加重、死亡等［4］，與其他危重病患者相比，創(chuàng)傷伴急性血糖升高的患者預后更差，而胰島素應用可明顯改善患者的預后［22］。研究表明，與傳統(tǒng)治療相比，IIT可明顯降低患者的病死率和并發(fā)癥率，改善患者的預后。但也有些研究表明，強化血糖控制降低了患者的感染率、ICU住院日，并可改善神經功能，但對病死率無明顯降低。他們認為腦微循環(huán)血糖水平的降低與TBI患者預后較差有關，強化治療時嚴重低血糖發(fā)生增加了患者的病死率［23－24］。基于此進行系統(tǒng)綜述分析，以評價IIT對TBI患者的影響。

本次研究納入的13篇文獻中，有4篇文獻顯示IIT與CGT對病死率改善差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），但可降低感染率、ICU住院率、神經系統(tǒng)預后等負性事件，9篇文獻顯示IIT可明顯降低TBI患者的病死率（P＜0.05），同時降低了負性事件的發(fā)生。本次Meta分析結果顯示:（1）IIT可以明顯降低患者的病死率（OR＝0.46，P＜0.01）；（2）IIT可以降低 TBI患者的感染率（OR＝0.47，P＜0.01）。對于低血糖發(fā)生率、平均ICU住院日、多器官功能衰竭、機械通氣時間等指標，納入參考文獻對其分析均少于5篇，未進行綜述。由于Meta分析時各研究組間存在差異，必須進行異質性檢驗以構建合適的模型，本次研究各個報道的病死率進行異質性檢驗差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），異質性原因考慮與各研究對死亡率評價時間點不同，分別在病程1、3、6個月進行評價，一些研究未提進行死亡率評價的時間，宜進行亞組分析，但因納入研究數(shù)量影響亞組分析效果，遂采用隨機效應模型分析。對納入的7個文獻的感染率進行分析時，具有同質性（P＞0.05；I2＜50%），采用固定效應模型進行分析。Meta分析時，可有偏倚的存在，主要是發(fā)表偏倚對結果的影響較大，漏斗圖是檢測發(fā)表偏倚的一種方法，對病死率分析的漏斗圖中，“漏斗圖”并不完全對稱，有一點在95%CI外，右下角部分缺失，恐有發(fā)表偏倚的存在，進而進行失安全系數(shù)的計算，失安全系數(shù)指Meta分析中需多少陰性研究結果的報告才能使結論逆轉，失安全數(shù)越高，說明Meta分析的結果越穩(wěn)定，結論被推翻的可能性越小，此處失安全系數(shù)為139，是納入的研究個數(shù)（13）的10倍以上，說明發(fā)表偏倚對本Meta分析的影響較小，結果可靠性較高。

從本研究結果看，與傳統(tǒng)治療相比，IIT控制血糖可明顯降低患者的病死率和感染率，可指導臨床進行推廣應用。但本研究納入的文獻樣本量偏小，部分文獻對隨機序列的產生、盲法、撤出與失訪的理由未做詳細說明，按Jadad評價法為低質量研究，在一定程度上影響了系統(tǒng)分析的結果，但Meta分析本身也存在一定的局限性，隨著新的臨床證據的出現(xiàn)，尤其是大樣本實驗，其結論應隨之更新。因此，對本實驗的研究結果，需要進一步大樣本的隨機雙盲臨床對照實驗進行驗證。

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