老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者骨代謝生化指標、骨密度改變與小劑量腎上腺皮質(zhì)激素的干預作用

莫漢有 張麗華 王麗芳 蔣 彬 許 佳 (桂林醫(yī)學院附屬醫(yī)院風濕免疫科，廣西 桂林 5400)

老年類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)的治療及診斷已日益受到重視，患者的致殘率及內(nèi)臟損害已大大減少。但患者合并骨質(zhì)疏松常常未被重視，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)老年RA患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病率較健康對照人群及年輕RA患者均明顯增高。目前的研究認為老年類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生骨質(zhì)疏松除與年齡相關(guān)外還與應用腎上腺皮質(zhì)激素及免疫因素相關(guān)。本研究通過觀察老年RA患者在治療前及治療52 w后不同時間點血清骨代謝指標及骨密度的變化，為老年RA患者治療及預防骨質(zhì)疏松提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象及分組 21例老年組患者全部來自于2007年3月至2010年1月我院風濕免疫科住院及門診，其中女性16例，男性5例，平均年齡(65.3±9.6)歲，對照組27例患者為同期隨機抽取與我院風濕免疫科住院及門診，其中女性21例，男性6例，平均年齡(37.2±8.3)歲。兩組病人均在診斷后予應用潑尼松10～15 mg/d共52 w，每個病人同時選用1～2個慢作用藥，兩組患者均未應用生物制劑。兩組患者在病程、性別、應用潑尼松及慢作用藥等方面均匹配。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 入選及排外標準 ①符合美國ACR1987年RA的診斷標準，均為首診病人，所有病人均未應用過腎上腺激素、慢作用藥、生物制劑;②除外腎病綜合征、長期透析、腎小管酸中毒、Fan coni綜合征所致的腎病;③除外合并癌癥患者、精神病或精神病史者;④所有病例均為初診患者;⑤除外病毒性肝炎患者或既往有藥物誘導的肝損傷患者、存在活動性或潛在感染的患者，或既往有活動性結(jié)核病史者。⑥曾口服小劑量活性維生素D及鈣劑、雙磷酸鹽類治療者，均于試驗前4 w前停藥。

1.3 方法 分別于0、12、26、52 w取靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min，取血清置EP管，－70℃保存。用COBAS全自動生化分析儀(德國羅氏)比色法測定血清鈣、磷、堿性磷酸酶。用放射免疫法測定骨鈣素(OC)、降鈣素(CT)。用酶學放大化學發(fā)光法測定血清全段甲狀旁腺素(iPTH)。用雙抗夾心ELISA法測定血清骨保護素(OPG)。采用CT定量的方法測定法分別于 0、12、26、52 w 測定腰椎(L2 ～ L4)、股骨頸(NECK)、股骨沃德三角區(qū)(WARDS)等部位的骨密度(BMD)Z值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS11.5軟件，計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析。

2 結(jié)果

2.1 血清骨代謝指標變化 兩組血清OPG水平在治療前均出現(xiàn)降低，但老年組降低較對照組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。12 w時兩組水平較治療前升高，但隨著治療時間的持續(xù)兩組均進一步降低，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。兩組血清iPTH在治療前均有顯著升高，但老年組降低較對照組有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。12 w時水平較治療前降低，但隨著治療時間的持續(xù)而進一步升高，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05);兩組患者血清鈣、磷、血清CT及堿性磷酸酶水平差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.2 BMD變化 見表2。16例老年組患者及19例對照組患者均完成4個時間點BMD檢查。方差分析顯示，兩組患者腰椎、股骨頸、股骨沃德三角BMD在治療前即出現(xiàn)下降，而老年組較對照組有統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。12w時與治療前比較無顯著差異(P＞0.05)，而26 w起與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且與對照組比較亦有顯著差異(P＜0.05)。

表1 兩組患者OPG、iPTH及血清學指標比較(±s)

表1 兩組患者OPG、iPTH及血清學指標比較(±s)

與老年組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.05;與基線比較:3)P＜0.05

組別 OPG(pg/ml) iPTH(pg/ml) Ca(mmol/L) P(mmol/L) ALP(U/L) CT(ng/L)337±8.99733(n=21)12 w 4.8792±1.55832 15.2568±5.24698 2.3773±0.13776 0.9091±0.08001 83.8867±8.93246 70.4216±9.1134226 w 3.0753±0.975643)24.5758 ±8.694333)2.1442±0.14452 0.9223±0.07851 85.1276±9.01135 72.3269±9.2554352 w 2.1542±0.874973)27.5734±9.473293) 2.3341±0.13997 0.9122±0.08232 83.6977±9.12578 74.3255±9.33429對照組 0 w 5.4327±1.864291)16.3357 ±5.135661)2.3004±0.14021 0.9231±0.08143 84.9467±9.22566 73.2511±9.13563(n=27)12 w 6.3178±1.978551)13.5329 ±4.257872)2.2992±0.15217 0.9113±0.07821 83.3421±9.24518 71.2399±9.0246826 w 3.9744±1.386521)29.1567± 9.336222)2.9784±0.15214 0.9005±0.08089 84.9756±9.17694 71.7836±8.9822452 w 2.9653±0.975421)32.5735 ±11.113572)2.3122±0.14023 0.9124±0.07907 85.9915±9.2老年組 0 w 4.1156±1.24511 17.4326±6.11236 2.3552±0.14122 0.9213±0.07933 84.5438±9.14432 71.83277 72.3526±8.90432

表2 兩組患者不同部位BMD的Z值比較(±s)

表2 兩組患者不同部位BMD的Z值比較(±s)

與老年組比較:1)P＜0.05;與基線比較:2)P＜0.05

腰椎 股骨頸 股骨頸沃德三角老年組組別 n 0 w 21 －1.91±0.33 －1.76±0.29 －1.96±0.3612 w －1.23±0.21 －1.13±0.19 －1.73±0.2926 w －2.56±0.422) －2.44±0.342) －2.88±0.472)52 w －3.89±0.472) －3.64±0.422) －4.54±0.652)對照組 0 w 27 －1.31±0.22 －1.23±0.22 －1.37±0.2312 w －1.02±0.18 －1.16±0.23 －1.13±0.1426 w －1.74±0.321) －1.74±0.311) －2.36±0.341)52 w －1.97±0.381) －1.88±0.331) －3.93±0.461)

3 討論

針對老年RA的研究現(xiàn)已日益受到風濕免疫科的廣大專家所重視，其與年輕起病的RA患者的臨床表現(xiàn)不同已為大家所熟識。但老年RA引發(fā)的骨質(zhì)疏松仍常常被忽視。老年RA患者BMD降低和骨質(zhì)疏松的發(fā)生均比正常人及年輕起病的RA患者更常見〔1〕，且常常在RA的早期即較年輕起病的RA患者骨質(zhì)疏松更明顯。研究發(fā)現(xiàn)老年RA患者骨質(zhì)疏松與長期應用腎上腺皮質(zhì)激素相關(guān)，但在應用激素治療前患者骨量減低也普遍存在，除與年齡相關(guān)外其是否與疾病本身的內(nèi)在機制有關(guān)仍不清楚。

本研究發(fā)老年RA患者在治療前OPG出現(xiàn)即出現(xiàn)明顯降低。OPG在骨組織中由成骨細胞及 BMSCs分泌產(chǎn)生，為RANKL的餌受體，可競爭性結(jié)合 RANKL，封閉 RANKL與RANK結(jié)合，阻斷破骨細胞的生成和活化，從而發(fā)揮其拮抗破骨細胞骨吸收的生理作用〔2〕。兩組RA患者OPG均出現(xiàn)降低，考慮其與關(guān)節(jié)炎本身的活動性、關(guān)節(jié)活動受限、促炎癥因子(TNF-α、IL-1、IL-6等)通過激活破骨細胞造成骨質(zhì)丟失相關(guān)〔3〕。TNF-α通過刺激破骨細胞表達RANKL，促進巨噬細胞向破骨細胞的轉(zhuǎn)化，TNF-α還可以直接促進破骨細胞的前體細胞的分化而導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生〔4〕。而老年RA患者骨質(zhì)疏松程度較年輕患者更明顯，考慮除以上因素外，與病人的年齡相關(guān)，提示我們對老年RA患者應該在治療原發(fā)病的同時，應該更注意骨質(zhì)疏松的防治。

本研究兩組患者在應用腎上腺皮質(zhì)激素治療3個月時，OPG結(jié)果沒有進一步下降，考慮與其在治療的早期抑制關(guān)節(jié)的炎癥，減少促炎癥因子的釋放相關(guān)。但26 w后病人即出現(xiàn)OPG明顯下降，這與腎上腺皮質(zhì)激素可通過下調(diào)OPG/RANKL比值來上調(diào)破骨細胞的活性，促進骨吸收，導致腎上腺皮質(zhì)激素相關(guān)性骨質(zhì)疏松(GIOP)相關(guān)〔2〕，而老年RA患者下降更明顯，考慮老年患者骨質(zhì)疏松對激素更為明顯，臨床醫(yī)生在應用腎上腺皮質(zhì)激素治療老年RA患者的時候應對GIOP更為重視。

本研究亦發(fā)現(xiàn)血清PTH濃度與ORG呈負相關(guān)，其原因可能與腸道鈣吸收減少而尿鈣排泄增加導致負鈣平衡，出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺機能亢進，從而增加破骨細胞活性相關(guān)。而各組患者血清鈣、磷、血清CT及堿性磷酸酶水平差異無統(tǒng)計學意義，與文獻報道一致〔5〕。

雙能X線吸收法與CT定量的方法測定BMD已有文獻報道其兩者在敏感度和精確度是一致的〔6〕。本研究使用CT定量的方法測定BMD的結(jié)果顯示，應用CT定量的方法測定三個部位(腰椎、股骨頸、股骨沃德三角)BMD通過方差分析發(fā)現(xiàn)不同部位的骨密度時的敏感度和精確度是相同的。兩組出現(xiàn)骨密度明顯降低與血清學指標有很好的相關(guān)性，有助于早期發(fā)現(xiàn)CKD骨代謝異常。這亦提示應該對老年RA患者的骨質(zhì)疏松予充分的重視。

本研究提示老年RA患者無論在治療前及治療后均合并骨質(zhì)疏松，且在各治療時間點骨質(zhì)疏松均較對照組明顯，這提示老年RA患者應該注意骨質(zhì)疏松的防治，避免病理性骨折的發(fā)生，這樣才能提高老年RA患者的生活質(zhì)量。由于本研究樣本量相對較小，故得出的結(jié)果可能會產(chǎn)生一定的統(tǒng)計學偏倚，故很有必要組織一個多中心的臨床研究以得出一個更準確的國內(nèi)的結(jié)果，以指導相關(guān)病人的預防用藥。

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