HLA－DRB1 rs9269186，rs3135388 SNPs和環(huán)境因素與老年原發(fā)性高血壓左室重構(gòu)的關(guān)聯(lián)性

蔡麗偉 孫艷伏 王桂茹 李 波 姜 晶 張 洪 陳 紅 丁艷華

(吉林大學(xué)白求恩第一臨床醫(yī)院，吉林 長春 130021)

左室重構(gòu)是原發(fā)性高血壓(EH)的主要靶器官損傷，主要表現(xiàn)為左室肥厚(LVH)和左室擴(kuò)張(LVD)。左室重構(gòu)嚴(yán)重影響心臟的收縮及舒張功能。有研究認(rèn)為除外血流動(dòng)力學(xué)的影響，仍有50%的左室重量變異無法解釋〔1〕，這都提示除高血壓外的其他因素參與心肌重構(gòu)過程。研究表明一些非血流動(dòng)力學(xué)因素參與心室重構(gòu)的形成，其中包括年齡、性別、遺傳因素等〔2～6〕。人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因即人類主要組織相容性復(fù)合體(MHC)是目前已知的最復(fù)雜的人類基因復(fù)合體，是群體遺傳學(xué)及免疫相關(guān)疾病研究的熱點(diǎn)〔7〕。早在1989年Dubov等〔8〕研究發(fā)現(xiàn) LVH患者的 HLA－DR1和 DR4抗原含量較無LVH 的患者明顯增加。隨后 Emmanuel、Vlachonikolis 等〔9，10〕，研究認(rèn)為HLA－DR11可能與LVH有關(guān)聯(lián)，但這種關(guān)聯(lián)性只表現(xiàn)在高血壓?、颉蠹?jí)的患者，因此推測(cè)HLA與動(dòng)脈血壓水平有關(guān);HLA－DQ7，DR17則與血管壁增厚有關(guān)，而且該關(guān)聯(lián)性獨(dú)立于血壓及血脂水平。HLA分布具有明顯的人種、民族、地理差別，從而導(dǎo)致與LVH相關(guān)的HLA基因、抗原的型別不同。本實(shí)驗(yàn)擬通過對(duì)漢族老年EH患者左室重構(gòu)相關(guān)環(huán)境因素和遺傳因素進(jìn)行研究，以期確定高危人群，為人群高血壓及左室重構(gòu)防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 研究對(duì)象 2009年5月至2009年8月來我院高干病房體檢中心進(jìn)行健康體檢的60歲以上EH患者，經(jīng)知情同意說明后，共計(jì)148例患者同意參加本研究。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2005年中國高血壓防治指南推薦標(biāo)準(zhǔn)，在未服用降壓藥物的情況下，2次或2次以上非同日多次血壓測(cè)定所得的平均值，收縮壓(SBP)≥140 mmHg或/和舒張壓(DBP)≥90 mmHg，排除繼發(fā)性高血壓后，診斷為EH〔11〕。排除繼發(fā)性高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、先天性心臟病、風(fēng)濕性心臟病及心臟瓣膜病變患者;并排除癱瘓、生活不能自理的患者。

1.1.3 分組 (1)按照LVH診斷標(biāo)準(zhǔn)〔12〕，左室心肌重量指數(shù)(LVMI) ≥125 g/m2(男)，LVMI≥110 g/m2(女)，將 148 例患者分為伴有 LVH(EH－LVH+)組 51人，不伴有 LVH(EHLVH－)組92人;(2)根據(jù)超聲結(jié)果，左室舒張末徑(LVDd)男性≥55 mm，女性≥50 mm為 LVD，EH伴有 LVD組(EHLVD+)15人，不伴有 LVD(EH－LVD－)組133人;(3)LVMI經(jīng)身高校正(LVM/h)〔9〕后分組，LVM/h≤110 為組 1，52 人;110～150為組2，64人;LVM/h＞150為組3，27人(5人未測(cè)定身高、體重、未能分組)。

1.2 研究方法

1.2.1 個(gè)人及臨床信息 對(duì)EH患者常規(guī)詢問病史及體格檢查，獲取性別(SEX)、年齡(AGE)、身高、體重、腰圍(WL)、腹圍(AC)、高血壓家族史、病程(Course)、最高DBP及最高SBP，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，并采血檢查空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、肌酐清除率(Ccr)等。

1.2.2 LVH和LVD的測(cè)定 采用美國惠普5500型彩色多普勒心臟超聲診斷儀，根據(jù)美國超聲心動(dòng)圖(UCG)協(xié)會(huì)提出的標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)量三個(gè)心動(dòng)周期的LVDd、舒張末期室間隔厚度(IVST)、舒張末期左室后壁厚度(PWT)，分別取其平均值。以Devereux校正公式〔13〕計(jì)算左心室重量(LVM)，LVM=0.8 ×1.04〔(LVDd+IVST+PWT)3－LVDd3〕+0.6;LVMI=LVM/BSA〔14〕，體表面積(BSA)=〔0.006 × 身高(cm)+0.0128 × 體重(kg)〕－0.1529。

1.2.3 HLA－DRB1單核苷酸多態(tài)性(SNP)位點(diǎn)的測(cè)定 (1)DNA提取，采外周血4 ml，分裝、－80℃冰箱凍存，采用Promega純化試劑盒(Wizard Genomic DNA Purification Kit)提取基因組DNA。用1%瓊脂糖凝膠電泳檢測(cè)其完整性。(2)引物序列見表1。(3)PCR－DNA連接酶檢測(cè)反應(yīng)(LDR)技術(shù)檢測(cè) SNPs:20 μl PCR 體 系:1 × Buffer，3 mmol/L Mg2+，每 個(gè) dNTP 2 mmol/L，1 U Taq E，1 × Q－solution，0.2 pmol/L 引物混合物，50 ng DNA。PCR擴(kuò)增條件:95℃變性15 min，35個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)有 3 個(gè)溫度，94℃30 s，56℃1 min，72℃1 min，最后在 72℃延伸 7 min。10 μl LDR 體 系:1 × Buffer，探 針 混 合 物12.5 pmol/L/每個(gè)，2 U Ligation E，PCR 產(chǎn)物 100 ng/μl。LDR條件:95℃變性2 min，30個(gè)循環(huán)，每個(gè)循環(huán)有2個(gè)溫度，94℃30 s，50℃2 min。(4)上述產(chǎn)物應(yīng)用377DNA測(cè)序電泳儀測(cè)序。

1.3 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 運(yùn)用SAS8.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用Epidata3.0建立數(shù)據(jù)庫，各臨床參數(shù)均用中位數(shù)、最大值、最小值表示，并采用非參數(shù)檢驗(yàn)(wilcoxon秩和檢驗(yàn))進(jìn)行組間比較。用擬合優(yōu)度檢驗(yàn)確定基因型分布是否符合Hardy－Weinberg平衡定律。SNPs基因型及等位基因頻率分布采用χ2檢驗(yàn)(Fisher′s精確概率法)，非條件多因素Logistic回歸分析計(jì)算比值比和95%可信區(qū)間。

2 結(jié)果

2.1 左室重構(gòu)患病率 入組EH患者148例。根據(jù)超聲心動(dòng)圖公式法檢出LVH者51例(男/女=48/3)，無LVH者92例(男/女 =87/5)。本研究中 EH患者 LVH的現(xiàn)患率為35.66%。LVD 15例(男/女 =14/1)，非 LVD 133例(男/女 =126/7)。EH患者伴有LVH和/或LVD者共55例，占EH患者37.16%。

2.2 HLA－DRB1 rs9269186及rs3135388 LDR圖譜 rs9269186位點(diǎn)呈C/G二態(tài)性，群體表現(xiàn)為C/C、C/G和G/G三種不同的基因型。rs3135388位點(diǎn)呈C/T二態(tài)性，群體表現(xiàn)為C/C和C/T兩種不同的基因型。見圖1。

圖1 HLA-DRB1 rs9269186、rs3135388 LDR 圖譜

2.3 EH伴有LVH組與不伴有LVH組結(jié)果比較

2.3.1 EH－LVH+組與 EH－LVH－組臨床特點(diǎn)比較 wilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各相關(guān)因素在EH－LVH－組和EH－LVH+組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3.2 Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn) 對(duì)EH－LVH－組及EHLVH+組基因型頻數(shù)分布分別進(jìn)行擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)。結(jié)果表明，兩個(gè)SNP位點(diǎn)在各組中的基因型及等位基因頻數(shù)分布均符合H－W遺傳平衡定律(P＞0.05)。

2.3.3 HLA－DRB1 SNPs基因型及等位基因頻數(shù)分布與LVH關(guān)聯(lián)性分析 經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，rs9269186及rs3135388位點(diǎn)在EH－LVH+組及EH－LVH－組間基因型及等位基因頻率分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表1 引物序列

2.4 EH伴有LVD組與不伴有LVD組結(jié)果比較

2.4.1 EH－LVD－組與 EH－LVD+組臨床特點(diǎn)比較 wilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EH－LVD+組WL及 AC均高于 EH－LVD－組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其余指標(biāo)在兩組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表3。

2.4.2 Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn) 對(duì)EH－LVD－組及EHLVD+組兩個(gè)SNP基因型頻數(shù)分布分別進(jìn)行擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)得知，rs9269186及rs3135388基因型及等位基因頻率均符合H－W遺傳平衡定律(P＞0.05)。

表2 HLA-DRB1 SNPs基因型及等位基因頻數(shù)分布與LVH關(guān)聯(lián)性分析〔n(%)〕

表3 EH-LVD－組及EH-LVD+組臨床特點(diǎn)比較〔中位數(shù)(最小值、最大值)〕

2.4.3 HLA－DRB1 SNPs基因型及等位基因頻數(shù)分布與LVD關(guān)聯(lián)性分析 rs9269186及 rs3135388位點(diǎn)在 EH－LVD+組及EH－LVD－組間基因型及等位基因頻率分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

2.4.4 各危險(xiǎn)因素分層后回歸分析與左室擴(kuò)張的相關(guān)性 引入單因素分析中有意義的2個(gè)變量(WL及AC)進(jìn)行非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明，WL、AL與LVD相關(guān)聯(lián)，P值分別是0.0244、0.0316，OR 值分別是 3.859(95%CI:2.232 ～64.157)、2.314(95%CI:1.154～11.234)。所以，WL、AC 可能是EH患者并發(fā)LVD的危險(xiǎn)因素。

2.5 LVM/h分組分析結(jié)果

2.5.1 按LVM與身高比值(LVM/h)分組后各組臨床特點(diǎn)比較 經(jīng) wilcoxon秩和檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BMI及WL和AC均隨LVM/h值增高而呈現(xiàn)增高的趨勢(shì)，且在LVM/h各組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。其余各指標(biāo)在LVM/h各組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。見表5。

表4 HLA-DRB1 SNPs基因型及等位基因頻數(shù)分布與LVD關(guān)聯(lián)性分析〔n(%)〕

表5 按LVM/h分組后各組臨床特點(diǎn)比較〔中位數(shù)(最小值，最大值)〕

2.5.2 Hardy－Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn) 對(duì)組1～組3兩個(gè)SNP基因型頻數(shù)分布分別進(jìn)行擬合優(yōu)度χ2檢驗(yàn)，得知其基因型及等位基因頻率均符合H－W遺傳平衡定律(P＞0.05)。

2.5.3 HLA－DRB1 SNPs基因型及等位基因頻數(shù)分布與LVM/h各組間關(guān)聯(lián)性分析 rs9269186及rs3135388位點(diǎn)在LVM/h各組間基因型及等位基因頻率分布均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表6。

2.5.4 各危險(xiǎn)因素分層后回歸分析與LVM/h各組的相關(guān)性引入單因素分析中有意義的3個(gè)變量(BMI、WL及AC)進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果表明:AC和BIM的OR值分別為2.936和2.417(P＜0.05)，AC和BMI是EH－LVH的危險(xiǎn)因素。見表7。

表6 HLA-PRB1 SNPs等位基因及基因型頻數(shù)分布與LVM/h關(guān)聯(lián)性分析〔n(%)〕

表7 多因素非條件Logistic回歸分析與LVM/h各組的相關(guān)性

3 討論

心臟是EH最常見的靶器官損傷之一，主要表現(xiàn)為LVH和LVD。LVH既是高血壓和心血管疾病的靶器官損傷，又是心血管事件和全病因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)因子〔15〕。研究發(fā)現(xiàn)，輕度高血壓患者中，LVH者占20%;嚴(yán)重高血壓患者中，LVH者占50%〔16〕，148例研究對(duì)象中左室重構(gòu)以LVH為主，該研究人群LVH的現(xiàn)患率高達(dá)35.66%。而LVH和/或LVD者共55人，占EH患者37.16%。盡管LVH的發(fā)病機(jī)制還沒有完全弄清楚，但是研究認(rèn)為一些血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)因素與 LVH 相關(guān)〔17〕。

流行病學(xué)調(diào)查認(rèn)為年齡是LVH發(fā)展的一個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素〔18〕。研究認(rèn)為年齡是LVH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔19〕，單因素分析未發(fā)現(xiàn)年齡與LVM定義的LVH的關(guān)聯(lián);但進(jìn)一步以LVM/h為觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增高，LVM/h比值亦呈增高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究認(rèn)為年齡增加對(duì)LVH的影響是通過成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的〔20〕。Phyllis〔21〕等通過對(duì)7～18歲青少年EH患者的左室?guī)缀螛?gòu)型的研究發(fā)現(xiàn)，SBP和BMI是LVH的影響因素，但是離心性LVH患者伴有更高的DBP。由此考慮不同年齡段的EH患者LVH的影響因素可能不同，老年人EH靶器官損傷的影響因素有待進(jìn)一步研究。

除年齡因素外，許多其他環(huán)境因素對(duì)LVH的影響也引起了注意。Rodrigues等對(duì)682例患者進(jìn)行4種肥胖指數(shù)測(cè)定，其中包括BMI、WL、AC和WL/h。研究發(fā)現(xiàn)WL/h是除腰臀比外，其他三項(xiàng)測(cè)定指標(biāo)中最顯著的預(yù)測(cè)因子，且不受性別的影響。認(rèn)為由WL/h測(cè)定的腹型肥胖，而不是全身肥胖，是女性LVH較好的預(yù)測(cè)因子〔22〕。另外研究〔23〕認(rèn)為高血壓病程是EH伴LVH的危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)EH－LVH+組患者的BMI、WL/AC及EH病程均較EH－LVH－組高，但是無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。故根據(jù)Emmanuel等的研究方法〔9〕，將LVM用身高校正，即LVM/h，根據(jù)LVM/h值分組后進(jìn)行單因素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI、WL及AC與LVM/h相關(guān)(P＜0.05)，進(jìn)一步將上述單因素分析中有意義的變量進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI及 AC的 OR值均＞1，95%可信區(qū)間不包括1，所以認(rèn)為BMI、WL及AC可能均是LVH的危險(xiǎn)因素。研究表明性別、糖尿病、代謝綜合征、陳舊性心肌梗死(MI)、主動(dòng)脈硬化和心臟瓣膜反流性疾病均和LVH 相關(guān)〔24～28〕，而未發(fā)現(xiàn)性別、FPG、TG、TC、HDL－C、LDL－C 在EH－LVH－組和 EH－LVH+組之間或 LVM/h分組之間的差異。Hyper〔29〕研究認(rèn)為代謝危險(xiǎn)因素(肥胖、糖尿病和高膽固醇血癥)一起作用時(shí)伴有更明顯的LVH及更高的LVH發(fā)病率。本研究未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)在兩組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sharma等〔30〕認(rèn)為碳水化合物和高脂飲食能夠影響心臟生長代謝及心臟功能，碳水化合物和高脂飲食對(duì)LVH的病理過程有潛在的影響。Drazner等〔31〕研究認(rèn)為高鹽飲食(獨(dú)立于高血壓的影響)者和工作壓力大的人均具有較高的LVH發(fā)病率。

無論在人類還是在動(dòng)物模型的研究均發(fā)現(xiàn)，高血壓本身只能解釋部分心臟指數(shù)改變的原因，其余高達(dá)60%的原因歸咎于基因因素。HLA所在6號(hào)染色體區(qū)域是基因豐富、高選擇性區(qū)域。該區(qū)域的連鎖平衡不穩(wěn)定模式及等位基因頻率在不同地理人群中可以很好地鑒定，所以成為群體遺傳學(xué)疾病研究的熱點(diǎn)。早在1989年Dubov等就已經(jīng)開始研究HLA與LVH之間的相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)LVH患者的HLA－DR1和DR4抗原含量較無LVH的患者明顯增加〔15〕。2001年Emmanuel等對(duì)158例新發(fā)EH的雅典人研究HLA抗原是否是心血管重構(gòu)的危險(xiǎn)因素之一。他們通過超聲測(cè)定LVM、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，其中LVM用身高校正，即LVM/h，并應(yīng)用PCR技術(shù)測(cè)定HLA基因的表型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶HLA－Ⅱ類抗原特異性DQ7、DR11的EH患者LVM/h高于非攜帶者;而攜帶HLA－B51的EH患者LVM/h低于非攜帶者;從而認(rèn)為HLA－DQ7、DR11可能是LVH的易感基因，而HLA－B51可能是抵抗基因，具有一定的保護(hù)作用，推測(cè)某種HLA表型可能與EH－LVH有關(guān)聯(lián)〔16〕。隨后 Vlachonikolis等對(duì)雅典同種族的希臘人進(jìn)行相關(guān)研究，應(yīng)用方法與Emmanuel等方法相似。結(jié)果發(fā)現(xiàn)攜帶HLA－DR11的EH 2級(jí)或3級(jí)組LVM/h高于非攜帶者。這就再次證明HLA－DR1l可能是LVH的易感基因。但是這種關(guān)聯(lián)性在血壓正常組及輕度高血壓組之間并未發(fā)現(xiàn)。推測(cè)HLA與動(dòng)脈血壓水平有關(guān)。即只有暴露于較高的血壓水平時(shí)HLA才可以作為心血管重構(gòu)的促進(jìn)因子。

基于上述研究，本研究假定HLA－DRB1與EH左室重構(gòu)相關(guān)。選定HLA－DRB1的2個(gè)SNPs位點(diǎn)(rs9269186、rs3135388)，通過多重PCR－LDR技術(shù)測(cè)定，擴(kuò)增出包含SNPs位點(diǎn)的基因片段，再通過DNA電泳測(cè)定相應(yīng)位點(diǎn)堿基多態(tài)性，最后統(tǒng)計(jì)分析該位點(diǎn)是否與左室重構(gòu)相關(guān)，從而驗(yàn)證假設(shè)。但是研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)上述兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)與左室重構(gòu)相關(guān)聯(lián)，一方面可能由于樣本數(shù)量小，沒有足夠的檢驗(yàn)效能，檢出有意義的差異;另一方面由于在不同人群、地區(qū)、種族存在遺傳異質(zhì)性，也可降低檢測(cè)疾病與某一特異SNPs之間關(guān)聯(lián)研究的統(tǒng)計(jì)效力。因此，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)量，在不同的人群中對(duì)HLA－DRB1基因的其他SNPs位點(diǎn)與EH左室重構(gòu)的關(guān)系進(jìn)行研究。

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