國產(chǎn)噻托溴銨粉吸入劑對(duì)穩(wěn)定期中重度COPD患者的臨床療效

姜 鋒 李曉明 張 慶 (承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北 承德 067000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)致殘率和死亡率非常高;但是可以預(yù)防和治療的〔1〕，目前支氣管舒張劑仍是控制癥狀的核心，其中長效、高選擇性抗膽堿藥噻托溴銨越來越受到關(guān)注，國外研究顯示，噻托溴銨能顯著、持續(xù)改善肺功能〔2～5〕、緩解呼吸困難癥狀〔3，6，7〕、提高運(yùn)動(dòng)耐量〔6，7〕、改善生活質(zhì)量〔5，7，8〕及減少急性加重次數(shù)〔5，9〕。然而，噻托溴銨在我國上市時(shí)間較短，尚未在臨床上得到普遍應(yīng)用，尤其是國產(chǎn)噻托溴銨更缺乏臨床應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)。本研究擬隨機(jī)對(duì)照觀察國產(chǎn)噻托溴銨粉吸入劑治療穩(wěn)定期中重度COPD患者的療效與安全性，為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009年1月至2010年6月我院呼吸內(nèi)科門診就診和曾在呼吸內(nèi)科住院并有詳細(xì)登記的穩(wěn)定期中重度COPD患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例。入選標(biāo)準(zhǔn):①根據(jù)最新COPD診治指南(2007年修訂版)〔1〕確診為穩(wěn)定期中重度 COPD患者;②40歲≤年齡 ＜75歲;③從未用過除沙丁胺醇外的任何吸入性支氣管舒張劑;④近4 w未用過任何抗膽堿能藥物及無COPD急性發(fā)作;⑤近3個(gè)月內(nèi)未予全身糖皮質(zhì)激素治療;⑥患者能夠正確使用單劑量干粉吸入器(HandiHaler);⑦患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;②有COPD以外可引起氣流阻塞的其他呼吸系統(tǒng)疾病(如支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、肺囊性纖維化、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病、肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤癥等);③有抗膽堿能藥物應(yīng)用禁忌證(如窄角型青光眼、癥狀明顯的前列腺增生、膀胱頸狹窄及尿潴留等);④有高血壓、心腦血管疾病、心律失常、糖尿病及腫瘤疾病;⑤對(duì)抗膽堿藥和乳糖過敏者;⑥入選前6 w內(nèi)有上呼吸道感染史或1 w的篩選期內(nèi)有呼吸道感染;⑦正在使用色甘酸鈉和(或)抗組胺藥;⑧有心、肝、腎功能不全病史;⑨有臨床意義的血、尿常規(guī)及血液生化化驗(yàn)異常;⑩孕婦或哺乳期婦女，或育齡期婦女未使用有效避孕措施;○11有酗酒、藥物依賴史或正在酗酒、吸毒者;○12篩選前1個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究或本研究篩選時(shí)仍在上一個(gè)研究藥物的6個(gè)半衰期內(nèi)者。剔除標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)期間伍用其他有支氣管擴(kuò)張作用的藥物者;②并發(fā)其他急性疾病時(shí)合用其他藥物可能干擾試驗(yàn)藥物者;③病人依從性差，未能按時(shí)或按方案用藥者;④未按要求完成相關(guān)檢查項(xiàng)目者;⑤試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重甚至是危及生命的并發(fā)癥或不良事件而需中止治療者;⑥失訪或中途退出者。治療組男21例，女9例，平均年齡(68.07±8.32)歲，平均身高(164.82±5.48)cm，平均體重(62.02±9.89)kg，病程(16.30±9.77)年，吸煙數(shù)(31.11±17.18)包/年，體重指數(shù)(BMI)(21.28±2.87)kg/m2;對(duì)照組男23例，女7例，平均年齡(67.34±8.13)歲，平均身高(165.12±5.22)cm，平均體重(62.14±10.10)kg，病程(15.62±9.95)年，吸煙數(shù)(32.02±19.06)包/年，BMI(21.51±3.07)kg/m2。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組一般情況無顯著差異，具有可比性。

1.2 治療 整個(gè)研究過程分為洗脫期與治療期。洗脫期:經(jīng)篩選合格的患者先進(jìn)入1 w洗脫期，在規(guī)律口服茶堿緩釋片(試驗(yàn)前已使用≥6 w)的基礎(chǔ)上均經(jīng)HandiHaler每日1次吸入空白安慰劑膠囊1粒(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)，根據(jù)病情需要，提供沙丁胺醇?xì)忪F劑作為應(yīng)急之用。治療期:洗脫期結(jié)束后始進(jìn)入12 w的治療期，在繼續(xù)規(guī)律口服茶堿緩釋片的基礎(chǔ)上經(jīng)HandiHaler每日1次吸入噻托溴銨干粉膠囊1粒(商品名:天晴速樂，江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，18 μg/粒，批號(hào):20081201)，而對(duì)照組則在繼續(xù)規(guī)律口服茶堿緩釋片的基礎(chǔ)上繼續(xù)經(jīng)HandiHaler每日1次吸入空白安慰劑膠囊1粒。兩組患者在出現(xiàn)COPD急性加重時(shí)均可使用沙丁胺醇?xì)忪F劑來緩解癥狀，必要時(shí)可使用抗生素、加用糖皮質(zhì)激素(不超過4 d)、增加茶堿類藥物(不超過4次)及使用不含支氣管舒張效應(yīng)的祛痰藥，對(duì)所使用的藥物和劑量均做相關(guān)記錄。

1.3 觀察指標(biāo) ①肺功能指標(biāo):分別于給藥前(1 w洗脫期末)和給藥第6、12周(前后相差不超過2 d)的復(fù)診日上午用藥前檢測1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)，3次肺功能檢查應(yīng)在不同日的相同時(shí)間段(2 h)內(nèi)進(jìn)行。肺功能檢測由經(jīng)驗(yàn)豐富的技師進(jìn)行操作，每次檢測需重復(fù)2次，2次檢測差值需小于5%，取最佳值。②6 min步行距離(6MWD):檢測時(shí)間同肺功能。讓受試者在安靜且空氣流通的20 m室內(nèi)長廊內(nèi)來回行走，并鼓勵(lì)其盡可能走最長距離，采用電子計(jì)時(shí)器測定6 min內(nèi)受試者行走距離。6MWD分為4級(jí)，Ⅰ級(jí)少于300.0 m;Ⅱ級(jí)300.0～374.9 m;Ⅲ級(jí)375.0～449.9 m;Ⅳ級(jí)大于450.0 m。③修訂的醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì) (modified medical research council，MMRC)呼吸困難評(píng)分:評(píng)分時(shí)間同肺功能。0分:只在劇烈活動(dòng)時(shí)感到呼吸困難;1分:在快走或上緩坡時(shí)感到呼吸困難;2分:由于呼吸困難比同齡人走得慢或者以自己的速度在平地上行走時(shí)需要停下來呼吸;3分:在平地上步行100 m或數(shù)分鐘后需要停下來呼吸;4分:因?yàn)楹粑щy明顯而不能離開房屋或者換衣服時(shí)也感到氣短。④急性加重次數(shù):在給藥第6、12周計(jì)算兩組急性加重的次數(shù)和例數(shù)。COPD急性加重是指患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎(chǔ)COPD的常規(guī)用藥者，通常在疾病過程中，患者短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和(或)喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發(fā)熱等炎癥明顯加重的表現(xiàn)。⑤安全性觀察指標(biāo):在研究開始前及結(jié)束時(shí)對(duì)所有患者進(jìn)行常規(guī)體格檢查、描記心電圖、化驗(yàn)血尿常規(guī)和肝腎功能，試驗(yàn)期間隨時(shí)與每位參加者保持密切聯(lián)系，隨時(shí)記錄研究期間發(fā)生的不良事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肺功能、6MWD和MMRC評(píng)分結(jié)果 第6周，治療組FEV1、FVC、IC、6MWD、MMRC評(píng)分均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);第12周，治療組FEV1、FVC改善仍顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但與自身第6周時(shí)相比無顯著差異(P＞0.05)，而IC、6MWD、MMRC評(píng)分改善卻較對(duì)照組更顯著(P＜0.01)，且與自身第6周時(shí)相比有顯著差異(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能、6MWD和MMRC評(píng)分比較( ± s，n=30)

表1 兩組患者治療前后肺功能、6MWD和MMRC評(píng)分比較( ± s，n=30)

與治療前相比:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與治療組相比:3)P＜0.05，與治療組6 w比較:4)P＜0.05

組別 FEV1(L)治療前 治療6 w 治療12 w 12 w治療組 1.19±0.24 1.43±0.251) 1.45±0.271) 2.17±0.42 2.49±0.471) 2.57±0.471) 1.66±0.29 2.12±0.341)2.42±0.372)4)FVC(L)治療前 治療6 w 治療12 w IC(L)治療前 治療6 w 治療12 w治療組 287.43±28.43 341.68±41.271) 391.72±40.172)4) 2.28±0.81 1.82±0.721) 1.52±0.742)4)對(duì)照組 1.18±0.24 1.16±0.213) 1.17±0.233) 2.13±0.39 2.09±0.453) 2.11±0.383) 1.65±0.27 1.66±0.273) 1.69±0.313)組別 6MWD(m)治療前 治療6 w 治療12 w MMRC評(píng)分(分)治療前 治療6 w 治療對(duì)照組 282.54±26.12 290.16±32.463) 288.54±28.063) 2.27±0.76 2.23±0.683) 2.25±0.663)

2.2 兩組患者急性加重次數(shù)和例數(shù) 第6周，治療組無急性加重次數(shù)和例數(shù)，顯著少于對(duì)照組急性加重1次和1例(P＜0.05);第12周，治療組急性加重次數(shù)1次，例數(shù)1例，更顯著少于對(duì)照組急性加重4次和3例(P＜0.01)。

2.3 不良反應(yīng) 治療組有3例(占13.33%)出現(xiàn)口干，但癥狀輕微，經(jīng)繼續(xù)治療后很快即消失，除此之外，兩組未見有其他不良事件出現(xiàn)。

3 討論

膽堿能神經(jīng)張力異常增高是導(dǎo)致COPD氣道痙攣、氣流受限、肺過度充氣及黏液高分泌等病理生理學(xué)改變的重要機(jī)制之一，也是發(fā)病機(jī)制中唯一可逆性成分，抗膽堿能藥物特別針對(duì)這種機(jī)制，因此是治療COPD合理有效的藥物。人體氣道內(nèi)有3種M受體亞型:M1受體位于副交感神經(jīng)節(jié)中，能促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)Ach釋放和通過神經(jīng)節(jié);M2受體位于節(jié)后神經(jīng)內(nèi)，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用抑制Ach進(jìn)一步釋放;M3受體位于氣道平滑肌和腺體上，與Ach結(jié)合后引起氣道平滑肌收縮和腺體黏液分泌。理想的抗膽堿能藥物是對(duì)M3、M1受體有高度選擇性，而對(duì)M2受體無或僅有較弱選擇，噻托溴銨就是符合這一要求的新型抗膽堿能支氣管舒張劑。噻托溴銨對(duì)M3和M1受體的解離半衰期顯著長于對(duì)M2受體，從M3和M1受體解離速度較異丙托溴銨慢100余倍，而與M3和M1受體親和力卻比異丙托溴銨強(qiáng)10余倍〔10〕，因而顯示出對(duì)M3和M1受體獨(dú)特的高動(dòng)力學(xué)選擇性，避免了M2受體阻斷而導(dǎo)致的負(fù)面效應(yīng)，效力更強(qiáng)勁，作用時(shí)間更長久，有研究證實(shí)，噻托溴銨每天1次吸入對(duì)氣道的作用時(shí)間可達(dá)24 h〔11〕;此外，該藥還具有抑制炎癥反應(yīng)〔12〕及氣道重塑的作用〔13〕。噻托溴銨獨(dú)特的藥理學(xué)作用機(jī)制使其療效明顯優(yōu)于異丙托溴銨〔2〕和沙美特羅〔4〕，GOLD和 ATS/ERS指南均推薦該藥作為Ⅱ級(jí)以上穩(wěn)定期COPD治療的主要藥物。

肺功能檢測是評(píng)價(jià)COPD藥物療效最基本、最重要的指標(biāo)。本研究結(jié)果表明噻托溴銨具有強(qiáng)大的支氣管舒張作用，能顯著、穩(wěn)定改善肺通氣功能，這與國外報(bào)道一致〔2～5〕。本研究還顯示，治療組FEV1改善在6～12 w趨平穩(wěn)，而IC改善卻仍在繼續(xù)，這說明噻托溴銨對(duì)小氣道的擴(kuò)張作用更為持續(xù)，因而能更顯著、持續(xù)改善氣體陷閉和肺過度充氣，這也反映IC在評(píng)價(jià)噻托溴銨長期療效方面可能較FEV1、FVC更敏感。

6MWD是檢測COPD患者肺功能容量的有用指標(biāo)，能直接反映患者的運(yùn)動(dòng)耐力，可綜合性評(píng)價(jià)COPD患者的功能狀態(tài)〔14〕。本研究結(jié)果表明噻托溴銨能顯著、持續(xù)提高患者運(yùn)動(dòng)耐量，從而可改善其生活質(zhì)量。

呼吸困難是穩(wěn)定期CODP患者最重要的癥狀，是影響患者生存質(zhì)量的重要因素。MMRC是反映COPD患者呼吸困難嚴(yán)重程度的重要功能性指標(biāo)，MMRC對(duì)COPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測較FEV1更準(zhǔn)確，且與其他呼吸困難評(píng)分法及生活質(zhì)量有很好的相關(guān)性〔15〕。本研究結(jié)果表明噻托溴銨能持續(xù)、有效地緩解呼吸困難癥狀，并因此能改善患者的生活質(zhì)量及生存率。

COPD急性加重次數(shù)是評(píng)價(jià)支氣管舒張藥物療效的常用臨床指標(biāo)。國外有研究顯示〔5，9〕，噻托溴銨能顯著減少COPD急性加重次數(shù)，與本試驗(yàn)結(jié)果相同。COPD急性加重頻繁出現(xiàn)與患者肺功能快速減退及生活質(zhì)量下降等密切相關(guān)〔16〕，因此噻托溴銨降低COPD急性加重次數(shù)就是對(duì)生存質(zhì)量的改善，就能夠延緩病情進(jìn)展。

噻托溴銨由于含有季銨基團(tuán)，因此呼吸道和咽喉黏膜吸收率低，全身抗膽堿能作用小，且不易透過血腦屏障，避免了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，噻托溴銨最常見的不良反應(yīng)是口干，但癥狀輕微，患者均能耐受，且經(jīng)繼續(xù)治療后很快消失，可不必中斷治療〔17〕，本研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，可見其良好的安全性。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔J〕.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007;30(1):8－17.

2 van Noord JA，Bantje TA，Eland ME，et al.A randomized controlled comparison of tiotropium and ipratropium in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Thorax，2000;55(4):289－94.

3 Casaburi R，Mahler DA，Jones PW，et al.A long－term evaluation of oncedaily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2):217－24.

4 Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED，et al.A 6－month，placebo－controlled study comparing lung function and health status changes in COPD patients treated with tiotropium or salmeterol〔J〕.Chest，2002;122(2):47－55.

5 Tashkin DP，Celli B，Senn S，et al.A 4－year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Engl J Med，2008;359(15):1543－54.

6 O′Donnell DE，F(xiàn)luge T，Gerken F，et al.Effects of tiotropium on lung hyperinflation，dyspnoea and exercise tolerance in COPD〔J〕.Eur Respir J，2004;23(6):832－40.

7 Vincken W，van Noord JA，Greefhorst AP，et al.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr′s treatment with tiotropium〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2):209－16.

8 Brusasco V，Hodder R，Miravitlles M，et al.Health outcomes following treatment for six months with once－daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD〔J〕.Thorax，2003;58(5):399－404.

9 Niewoehner DE，Rice K，Cote C，et al.Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium，a once－daily inhaled anticholinergic bronchodilator:a randomized trial〔J〕.Ann Intern Med，2005;143(5):317－26.

10 Barnes PJ.The pharmacological properties of tiotropium〔J〕.Chest，2000;117(2 suppl):63－6s.

11 Littner MR，Ilowite JS，Tashkin DP，et al.Long－acting bronchodilation with once－daily dosing of tiotropium(Spiriva)in stable chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2000;161(4 Pt 1):1136－42.

12 Buhling F，Lieder N，Kuhlmann UC，et al.Tiotropium suppresses acetylcholine induced release of chemotactic mediators in vitro〔J〕.Respir Med，2007;101(11):2386－94.

13 Bos IS，Gosens R，Zuidhof AB，et al.Inhibition of allergen induced airway remodelling by tiotropium and budesonide:a comparison〔J〕.Eur Respir J，2007;30(4):653－61.

14 Pinto－Plata VM，Cote C，Cabral H，et al.The 6－min walk distance:change over time and value as a predictor of survival in severe COPD〔J〕.Eur Respir J，2004;23(1):28－33.

15 Nishimura K，Izumi T，Tsukino M，et al.Dyspnea is a better predictor of 5－year survival than airway obstruction in patients with COPD 〔J〕.Chest，2002;121(5):1434－40.

16 Donaldson GC，Seemungal TAR，Bhowmik A，et al.Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.Thorax，2002;57(10):847－52.

17 Hvizdos KM，Goa KL.Tiotropium bromide〔J〕.Drugs，2002;62(8):1195－203.