多巴絲肼對帕金森病患者血漿同型半胱氨酸和腦血流動力學(xué)的影響

王永久 程 焱 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300052)

近年研究發(fā)現(xiàn)服用左旋多巴可導(dǎo)致血漿同型半胱氨酸(Hcy)升高〔1〕，而高型半胱氨酸血癥(HHcy)可促進(jìn)動脈血管平滑肌細(xì)胞的增生，加速低密度脂蛋白(LDL)的氧化，導(dǎo)致患者腦內(nèi)動脈粥樣硬化〔2〕。已有研究報道帕金森病(PD)患者的HHcy可增加冠狀動脈疾病和頸動脈粥樣硬化的發(fā)生率〔3〕，但尚未見到PD患者HHcy增加腦卒中發(fā)生率的確切報道。Hcy可導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂而影響血管功能，但尚未見到PD患者長期應(yīng)用左旋多巴后腦血流動力學(xué)變化的研究報道。本研究通過測定治療前和服用多巴絲肼(左旋多巴復(fù)方制劑美多芭)5個月后的PD患者血漿Hcy以及經(jīng)顱多普勒參數(shù)的變化，分析患者Vm和PI變化與同型半胱氨酸的變化的相關(guān)性，探討PD患者長期應(yīng)用左旋多巴后腦血流動力學(xué)變化的可能機制。

1 資料與方法

1.1 資料 收集2009年9月至2010年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科門診就診和住院的初診PD患者共32例，年齡64～78歲，符合1997年英國帕金森病協(xié)會腦庫臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除合并腦卒中帕金森病患者，所有患者病程均在6個月～2年，均服用美多芭(羅氏公司生產(chǎn))治療，劑量范圍375～625 mg/d。32名患者年齡(65.7±7.8)歲，男性患者19例，女性患者13例，病程(1.4±0.3)年，H－Y 分級(1.9±0.6)，每日服用美多芭劑量(470 ±35)mg。

1.2 試驗方法 Hcy測定采用ELISA法，分別于治療前和治療后5個月晨起靜臥空腹靜脈抽血2 ml，送免疫實驗室檢測。

1.3 腦血流動力學(xué)測定 采用深圳德利凱生產(chǎn)EMS－9型經(jīng)顱多普勒儀器，PW 2 Hz探頭經(jīng)顳窗探測左側(cè)大腦中動脈，窗深62～66 mm。要求在初檢和復(fù)查時均由同一技師檢查，以平均血流速度(Vm)和脈動指數(shù)(PI)反映腦血流動力學(xué)參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用兩樣本比較的秩和檢驗(Wilcoxon檢驗)比較治療前后Hcy和TCD參數(shù)的變化，采用秩(Spearman)相關(guān)分析評價治療前后Hcy變化和TCD參數(shù)變化及每日美多芭劑量的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前和服美多芭后5個月后患者Hcy和TCD參數(shù)變化 見表1。與治療前相比，用美多芭治療5個月后血漿Hcy顯著升高;但TCD參數(shù)Vm和PI尚無顯著變化。

表1 美多芭治療前后患者血漿Hcy和TCD參數(shù)變化(±s)

表1 美多芭治療前后患者血漿Hcy和TCD參數(shù)變化(±s)

指標(biāo) 治療前 治療5個月后 P值血漿Hcy(μmol/L)16.7±3.6 23.1±6.7 ＜0.001 Vm(cm/s) 42.4±6.8 41.2±6.8 ＞0.05 PI 0.79±0.34 0.82±0.41 ＞0.05

2.2 治療前后血漿Hcy的變化與TCD參數(shù)變化的相關(guān)性

雖然治療前后TCD參數(shù)(Vm和PI)尚無顯著變化，但Spearman相關(guān)分析表明血漿Hcy變化和Vm變化呈顯著的負(fù)相關(guān);而在矯正年齡因素后，血漿Hcy變化PI變化成明顯的正相關(guān)(年齡和治療前基礎(chǔ)PI呈顯著正相關(guān)，r=0.54)。Spearman相關(guān)分析表明血漿Hcy變化和Vm變化呈明顯的負(fù)相關(guān)(r=－0.9，P＜0.001)。Spearman相關(guān)分析表明血漿同型半胱氨酸變化PI變化成明顯的正相關(guān)(r=0.558，P=0.001)。此外，還對治療前后血漿Hcy的變化與每日服用美多芭劑量的相關(guān)性進(jìn)行了分析，Spearman相關(guān)分析表明血漿Hcy變化與每日服用美多芭劑量的大小無相關(guān)性(r=0.23，P=0.074)。

3 討論

已有研究報道PD患者長期應(yīng)用左旋多巴后可導(dǎo)致HHcy和頸動脈內(nèi)中膜(IMT)增厚，兩者具有相關(guān)性〔4〕。PD患者服用左旋多巴后形成的HHcy與腦血流動力學(xué)變化關(guān)系的研究尚未見報道。

研究已表明HHcy可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，平滑肌細(xì)胞增殖和改變血管壁的彈性，因而HHcy可導(dǎo)致全身血管阻力增加和增加血管僵硬度。高同型半胱氨酸可增加健康成人的肱動脈、股動脈等外周血管的阻力。PI增高可提示腦血循環(huán)血管阻力增加，若同時大腦中動脈血流速度下降，可表明腦血流動力學(xué)發(fā)生變化，是評價腦血管動脈硬化的可靠性指標(biāo)。因此我們對服用左旋多巴制劑的PD患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過觀察TCD參數(shù)的變化了解腦血流動力學(xué)的變化。

本研究結(jié)果顯示:PD患者服用美多芭5個月前后患者的TCD參數(shù)Vm和PI沒有顯著變化，說明應(yīng)用美多芭5個月對PD患者的血流動力學(xué)尚無明顯影響。但進(jìn)一步的相關(guān)性分析表明Hcy變化同MV成負(fù)相關(guān)，同PI成正相關(guān)，說明高同型半胱氨酸血癥仍有可增加腦血流阻力，進(jìn)一步降低大腦中動脈的血流速度。眾所周知，與外周血管不同，腦血管有自動調(diào)節(jié)機制，在一定血壓范圍內(nèi)腦血流保持腦血流量不變，但在老年人這種自動調(diào)節(jié)機制下降，尤其是PD患者自主神經(jīng)功能紊亂，腦血流調(diào)節(jié)更容易受其影響。本研究還顯示:PD患者服用美多芭5個月后血漿Hcy顯著升高，但與每日服用美多芭的劑量無明顯相關(guān)性。

研究證明PD患者的腦血流自動調(diào)劑機制的損害與左旋多巴的治療無關(guān)〔5〕。因此，本研究提示，盡管應(yīng)用5個月的美多芭治療尚未導(dǎo)致腦血流速度和阻力的變化，但患者的Hcy顯著升高，且與腦血流阻力呈正相關(guān)，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、血管平滑肌細(xì)胞增殖等動脈粥樣硬化改變有關(guān)。以上研究結(jié)果也可能與本研究樣本量較小和尚未長期觀察有關(guān)，還需要進(jìn)一步擴大樣本量和增設(shè)同齡的正常老年人對照組進(jìn)行研究，這樣更有利于進(jìn)一步闡明Hcy對腦血流動力學(xué)的影響。同時還期望通過今后研究，明確長期服用左旋多巴制劑的PD患者是否應(yīng)通過補充葉酸和維生素B12降低血漿Hcy，為防治PD患者并發(fā)卒中制定必要的干預(yù)措施。

1 于會艷，秦 斌，曾湘豫，等.帕金森病患者伴發(fā)高同型半胱氨酸血癥的相關(guān)因素分析〔J〕.卒中與神經(jīng)疾病雜志，2010;17(2):83－5.

2 Lentz SR.Mechanisms of homocysteine－induced atherothrombosis〔J〕.J Thromb Haemost，2005;3(8):1646－54.

3 Rogers JD，Sanchez－Saffon A，F(xiàn)rol AB，et al.Elevated plasma homocysteine levels in patients treated with levodopa:association with vascular disease〔J〕.Arch Neurology，2003;60:59－64.

4 Nakaso K，Yasui K，Kowa H，et al.Hypertrophy of IMC of carotid artery in Parkinson′s disease is associated with.L－DOPA，homocysteine，and MTHFR genotype〔J〕.J Neurol Sci，2003;15;207(1－2):19－23.

5 Vokatch N，Grotzsch H，Mermillod B，et al.Is cerebral autoregulation impaired in Parkinson′s disease?A transcranial Doppler study〔J〕.J Neurol Sci，2007;254(1－2):49－53.