老年急性腦梗死患者神經(jīng)功能惡化危險(xiǎn)因素分析

王洪敏 (黃岡市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北 黃岡 438000)

急性腦梗死神經(jīng)功能惡化是指腦梗死急性發(fā)病后，即使已經(jīng)臨床上積極、準(zhǔn)確治療，而在6 h～7 d內(nèi)該腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損癥狀體征依然漸進(jìn)或階梯性嚴(yán)重，按美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分該患者神經(jīng)功能缺損得分增加≥1分。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)功能惡化的原因包括進(jìn)展性卒中(1/3以上)、腦腫脹(約為1/3)、腦缺血復(fù)發(fā)(11%)和腦實(shí)質(zhì)出血(10%)〔1〕。老年急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的死亡率和致殘率比一般的卒中都高，患者常有嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，為主要影響患者預(yù)后的重要因素之一。如何早期發(fā)現(xiàn)老年急性腦梗死患者神經(jīng)功能惡化至關(guān)重要。本文旨在探討老年急性腦梗死神經(jīng)功能惡化相關(guān)危險(xiǎn)因素和可能的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 所有病例來(lái)自2009年3月至2011年3月在我科住院的老年急性腦梗死患者，共64例，其中男34例，女30例，年齡60～87〔平均(72.34±10.25)〕歲?；颊呷脒x標(biāo)準(zhǔn):①符合1995年第四屆全國(guó)腦血管病會(huì)議腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT/MRI證實(shí)為腦梗死〔2〕;②發(fā)病到入院收治時(shí)間為24 h內(nèi);③持續(xù)存在神經(jīng)功能缺損;④意識(shí)清或嗜睡;⑤老年患者，即年齡≥60歲;⑥存在短暫性腦缺血發(fā)作、腦出血、腦卒中、伴嚴(yán)重肝、心、腎等內(nèi)科疾病或入院時(shí)昏迷且生命體征不穩(wěn)定患者不能入選。根據(jù)患者病情發(fā)展情況，急性腦梗死患者在入院以后48 h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化并達(dá)到高峰，設(shè)為急性神經(jīng)功能惡化組，共32例患者，即研究組;同時(shí)期入院而又沒(méi)有神經(jīng)功能惡化的患者共32例為非急性神經(jīng)功能惡化組，即對(duì)照組。分組標(biāo)準(zhǔn):急性腦梗死發(fā)病6 h后沒(méi)有治療或雖經(jīng)常規(guī)治療而神經(jīng)功能惡化現(xiàn)象出現(xiàn)在48 h內(nèi)并達(dá)高峰，且根據(jù)NIHSS評(píng)分增加1分或以上的患者入選研究組;急性腦梗死發(fā)病后6 h病情達(dá)頂峰，神經(jīng)功能沒(méi)有惡化，且根據(jù)NIHSS評(píng)分下降或增加少于1分的患者入選對(duì)照組。研究組32例，其中男18例，女14例，年齡60～87〔平均(71.36±9.78)〕歲;對(duì)照組32例，其中男16例，女16例，年齡60～85〔平均(70.96±10.47)〕歲。

1.2 方法 ①調(diào)查方法:使用統(tǒng)一的調(diào)查表，統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括全部病患的一般資料，即姓名、性別、年齡、入院時(shí)血壓、體溫、既往史(糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、卒中史)，還有病患的其他資料，如神經(jīng)功能缺損評(píng)分、常規(guī)血液學(xué)檢查、超敏C反應(yīng)蛋白測(cè)定、血清鐵蛋白濃度測(cè)定、頭顱CT檢查。②全部病患均于發(fā)病48 h內(nèi)進(jìn)行常規(guī)脈搏、體溫、血壓和常規(guī)血液學(xué)(入院以后第二天早晨空腹取血查空腹血糖、血脂、纖維蛋白原)、血清鐵蛋白濃度測(cè)定(入院后次日晨起空腹取血、放射免疫法測(cè)定)。③全部患者在發(fā)病后第三天早上空腹采血應(yīng)用免疫散射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白。④應(yīng)用NIHSS為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)64例病患進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評(píng)分，時(shí)間為入院當(dāng)時(shí)、6 h、12 h、第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天，病情變化復(fù)雜的患者要多次評(píng)分，得到患者達(dá)高峰病情時(shí)的神經(jīng)功能缺損評(píng)分。⑤入院即常規(guī)查頭顱CT，若無(wú)陽(yáng)性顯示再于48～72 h后復(fù)查，如有神經(jīng)功能惡化者于其神經(jīng)功能惡化高峰時(shí)復(fù)查頭顱CT，比較病患腦梗死部位和體積改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，定量資料的均數(shù)比較采用t檢驗(yàn);采用多元逐步回歸法及Logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 兩組性別、年齡無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此具可比性。卒中史、吸煙史、體溫?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;高血壓史、糖尿病史、收縮壓及舒張壓有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血清超敏C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白濃度比較 研究組和對(duì)照組的血清超敏C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白濃度比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組血液學(xué)檢查 研究組和對(duì)照組的纖維蛋白原及空腹血糖水平比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。而血脂指標(biāo)檢查無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表1 研究組與對(duì)照組的一般資料比較( ± s，n=32)

表1 研究組與對(duì)照組的一般資料比較( ± s，n=32)

指標(biāo) 研究組 對(duì)照組 P值71.36±9.7 69.96±11.47 ＞0.05男性〔n(%)〕 18(56.3) 16(50.0) ＞0.05卒中史〔n(%)〕 10(31.3) 10(31.3) ＞0.05糖尿病史〔n(%)〕 21(65.6) 8(25.0) ＜0.05高血壓病史〔n(%)〕 27(84.4) 17(53.1) ＜0.05吸煙史〔n(%)〕 14(43.8) 14(43.8) ＞0.05體溫(℃) 36.484±0.41 36.321±0.21 ＞0.05舒張壓(mmHg) 99.82±14.21 85.96±13.41 ＜0.05收縮壓(mmHg) 170.39±22.63 147.24±22.43 ＜0.05 NIHSS評(píng)分年齡(歲)11.82±3.54 7.92±4.71 ＜0.05

表2 兩組超敏C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白濃度的比較(±s，n=32)

表2 兩組超敏C反應(yīng)蛋白、血清鐵蛋白濃度的比較(±s，n=32)

組別 血清鐵蛋白(ng/dl) 超敏C蛋白(mg/dl)研究組275.98±79.26 2.88±1.88對(duì)照組 117.73±75.65 1.18±1.20 P值 ＜0.05 ＜0.05

表3 研究組和對(duì)照組的部分血液學(xué)結(jié)果比較( ± s，n=32)

表3 研究組和對(duì)照組的部分血液學(xué)結(jié)果比較( ± s，n=32)

組別 血糖(mmol/L) 纖維蛋白原(g/L) 總膽固醇(mmol/L)甘油三酯(mmol/L) LDL-C(mmol/L) HDL-C(mmol/L)研究組 9.409±3.90 6.110±2.00 4.729±1.01 2.350±1.36 2.691±0.81 1.082±0.24對(duì)照組 6.207±1.61 3.811±0.81 4.689±0.81 2.089±1.11 2.867±0.72 1.022±0.23 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.4 多元逐步回歸分析血清鐵蛋白濃度 多因素分析研究組的32例患者，應(yīng)變量為血清鐵蛋白濃度，自變量為血糖、血壓、纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白濃度、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇。分析結(jié)果顯示:與血清鐵蛋白濃度存在正相關(guān)線(xiàn)性回歸關(guān)系的是纖維蛋白原和超敏C反應(yīng)蛋白濃度，超敏C反應(yīng)蛋白濃度的標(biāo)化偏回歸系數(shù)大于纖維蛋白原，由此可知超敏C反應(yīng)蛋白濃度對(duì)血清鐵蛋白濃度影響貢獻(xiàn)較大。急性腦梗死神經(jīng)功能惡化可能的其他危險(xiǎn)因素(包括高脂、血糖、血壓)與血清鐵蛋白濃度無(wú)相關(guān)性。見(jiàn)表4。

2.5 條件Logistic回歸分析急性腦梗死神經(jīng)功能惡化危險(xiǎn)因素 64位研究對(duì)象看做一個(gè)整體，因變量為急性腦梗死神經(jīng)功能惡化，15個(gè)自變量分別為性別、年齡、體溫、糖尿病史、卒中史、吸煙史、NIHSS評(píng)分、高血壓病史、高脂血癥、血糖、血清蛋白、血壓、纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白、CT早期征象，然后行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示:糖尿病、高血壓、血清鐵蛋白、纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白、CT早期征象、血糖為最后的入選的變量，說(shuō)明急性腦梗死神經(jīng)功能惡化和此7個(gè)因素具有相關(guān)性。見(jiàn)表5。

表4 血清鐵蛋白濃度的逐步多元回歸分析

表5 急性腦梗死神經(jīng)功能惡化危險(xiǎn)因素的條件Logistic回歸分析

2.6 頭部CT改變 在發(fā)病24 h內(nèi)研究組32例患者頭部CT檢查15例(46.88%)存在異常情況;對(duì)照組卻只有4例(12.50%)異常，χ2檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)?；颊咴缙诋惓T表現(xiàn)為:顱內(nèi)梗死病灶低密度、動(dòng)脈血管高密度改變;局限性腦組織腫脹，可見(jiàn)腦溝變淺、消失或輕度占位，腦回扁平、變寬。最早有CT異常出現(xiàn)的時(shí)間是病后6 h。研究組32例患者復(fù)檢CT，14例患者梗死體積變大，5例病后2 d梗死灶進(jìn)一步變大;5例出血性梗死，4例出現(xiàn)新梗死灶。11例梗死灶體積沒(méi)有明顯變化。對(duì)照組32例都沒(méi)有神經(jīng)功能惡化，故沒(méi)復(fù)檢CT。

3 討論

根據(jù)神經(jīng)功能惡化出現(xiàn)的時(shí)間可把急性腦梗死神經(jīng)功能惡化分為早期惡化型(發(fā)病后6 h～3 d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化)和晚期惡化型(3～7 d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化)，早期神經(jīng)功能惡化引起缺血半暗帶向不可逆損傷轉(zhuǎn)化，這一過(guò)程是由局部腦循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)改變介導(dǎo)的，晚期神經(jīng)功能惡化更常與全身性原因有關(guān)，臨床以早期惡化型最常見(jiàn)，神經(jīng)功能惡化方式可表現(xiàn)為漸進(jìn)式或階梯式〔3〕。高血壓、糖尿病、血糖、纖維蛋白原、血清鐵蛋白、超敏C反應(yīng)蛋白都是急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的重要危險(xiǎn)因素。

高血壓可以使動(dòng)脈血管粥樣硬化的發(fā)展加速，是腦梗死的重要原因之一，能使腦小血管壁損傷繼續(xù)發(fā)展而使腦梗死危險(xiǎn)升高。急性腦梗死患者早期都會(huì)血壓升高，也許是人體腦缺血的應(yīng)激反應(yīng)所致，是有利的自身調(diào)節(jié)表現(xiàn)。發(fā)病36 h內(nèi)，收縮壓每升高18 mmHg，腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)就下降0.66〔4〕。145～175 mmHg為長(zhǎng)期高血壓患者自動(dòng)調(diào)節(jié)腦血流所需血壓(正常人腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)上限為100～130 mmHg，下限為50～70 mmHg)，而長(zhǎng)期高血壓患者的自動(dòng)調(diào)節(jié)下限常保持不變。所以，長(zhǎng)期高壓者對(duì)低血壓的承受能力下降，故早期血壓下降經(jīng)常使腦梗死的病況加劇。急性腦梗死血壓急性下降導(dǎo)致病灶周?chē)毖又?，尤其脈壓差小者，缺血半暗帶血流量不足加劇，促發(fā)梗死體積擴(kuò)展、患者癥狀加重。所以血壓下降尤其伴脈壓減小為急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

糖尿病患者脂質(zhì)代謝紊亂，膽固醇合成增加，使紅細(xì)胞變形能力降低，若血黏稠度變高，則容易凝聚一起，導(dǎo)致毛細(xì)血管堵塞，增加急性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)高血糖使無(wú)氧酵解活力增強(qiáng)，使腦乳酸水平升高，當(dāng)其水平＞25 μmol/L時(shí)，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)地?fù)p傷神經(jīng);高血糖能促氧化反應(yīng)使氧自由基產(chǎn)生更多，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA形成，損傷血管內(nèi)膜，加重腦梗;高血糖促使血稠度提高，影響腦血側(cè)支循環(huán)使梗死范圍變大，而致神經(jīng)功能惡化。在Ⅱ型糖尿病患者出現(xiàn)胰島素抵抗，可能影響人組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)合成和釋放，抑制纖溶作用，從而加重缺血后神經(jīng)功能惡化〔5〕。本研究中神經(jīng)功能惡化組和對(duì)照組中研究組患者患糖尿病比例(65.6%)比對(duì)照組(25.0%)高;研究組空腹血糖水平高于對(duì)照組，說(shuō)明糖尿病和高血糖是急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

分子量大、在血中濃度高易聚合的纖維蛋白原為影響血液黏稠度的第二重要因子，其分子結(jié)構(gòu)不對(duì)稱(chēng)性直接影響全血黏度致血黏滯度上升，顱內(nèi)血管血流局部下降導(dǎo)致腦梗死進(jìn)一步發(fā)展，引起神經(jīng)功能惡化。本研究惡化組纖維蛋白原高于對(duì)照組，說(shuō)明纖維蛋白原是急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

急性腦梗死患者血清鐵蛋白濃度升高導(dǎo)致腦皮層和皮層下鐵含量升高，鐵超載加重了腦無(wú)氧代謝而產(chǎn)生大量還原型輔酶E，可使Fe3+還原為Fe2+，后者從鐵蛋白中脫下來(lái)，與低分子量物質(zhì)結(jié)合形成活性鐵，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，細(xì)胞毒性反應(yīng)的加劇使神經(jīng)細(xì)胞死亡或凋亡的情況加重，此為老年急性腦梗死神經(jīng)功能惡化可能的發(fā)病機(jī)制之一。血清鐵蛋白還可以通過(guò)Fenton型和Haber-weiss反應(yīng)產(chǎn)生大量的羥自由基，進(jìn)而攻擊蛋白，脫氧核苷和脂質(zhì)膜，破壞細(xì)胞的完整性，進(jìn)一步加重腦損害〔6〕。Davalos等研究發(fā)現(xiàn)急性腦梗死神經(jīng)功能惡化患者血清含鐵蛋白含量高于非神經(jīng)功能惡化患者，血清鐵蛋白含量大于275 ng/ml預(yù)示早期神經(jīng)功能惡化。本研究中研究組血清鐵蛋白高于對(duì)照組，說(shuō)明血清鐵蛋白為急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展研究的深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明其可能是炎癥性疾病〔7〕。粥樣斑塊的不穩(wěn)定可由于炎癥的激活反應(yīng)而增加，其脫落可導(dǎo)致急性腦梗死。超敏C反應(yīng)蛋白為非特異性的急性時(shí)相蛋白，缺血缺氧和組織受損都可致其迅速增加，可以加重血管內(nèi)皮的損傷、斑塊破裂脫落，急性腦梗死被觸發(fā)。本研究中研究組血清超敏C反應(yīng)蛋白高于對(duì)照組，表明血清超敏C反應(yīng)蛋白濃度增高為老年急性腦梗死神經(jīng)功能惡化的危險(xiǎn)因素。

在本研究中，條件Logistic回歸分析和血清鐵蛋白多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn):①糖尿病、高血壓、血清鐵蛋白、纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白、CT早期征象、血糖為最后入選的變量，說(shuō)明急性腦梗死神經(jīng)功能惡化和此7個(gè)因素具有相關(guān)性。②與血清鐵蛋白濃度存在正相關(guān)線(xiàn)性回歸關(guān)系的是纖維蛋白原和超敏C反應(yīng)蛋白濃度，超敏C反應(yīng)蛋白濃度的標(biāo)化偏回歸系數(shù)大于纖維蛋白原，由此可知超敏C反應(yīng)蛋白濃度對(duì)血清鐵蛋白濃度影響貢獻(xiàn)較大;急性腦梗死神經(jīng)功能惡化可能的其他危險(xiǎn)因素(包括高脂、血糖、血壓)與血清鐵蛋白濃度無(wú)相關(guān)性。血清鐵蛋白是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，血清鐵蛋白濃度增高可通過(guò)興奮性氨基酸、細(xì)胞凋亡和自由基生產(chǎn)等機(jī)制導(dǎo)致腦損傷加重〔8〕，并且血清鐵蛋白濃度升高參與了缺血后腦損傷的病理生理過(guò)程，促使急性腦梗死患者發(fā)生神經(jīng)功能惡化〔9〕。因?yàn)樵谂R床上檢測(cè)血清鐵蛋白濃度方法簡(jiǎn)便，操作容易，費(fèi)用相對(duì)不高，又能獨(dú)立預(yù)測(cè)急性腦梗死神經(jīng)功能惡化，可以推廣到基層醫(yī)院。

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