健康人體中應用氟康唑片的藥物動力學和生物等效性研究

楊益萍

（江西省分宜中醫(yī)院藥劑科，江西 分宜 336600）

氟康唑（fluconazole）屬于三唑類抗真菌藥品，臨床治療中用于抗念珠菌、黃曲菌、隱球菌、粘膜念珠菌、皮炎芽生菌以及急性或復發(fā)性陰道念珠菌等[1]。本研究通過對健康人體應用氟康唑片與參比劑在藥物動力學和生物上的等效性進行了研究，先將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 藥品、試劑與儀器

藥品：氟康唑膠囊（安徽云鵬制藥有限公司，國藥準字H19991081）規(guī)格50mg；參比制劑；氟康唑標準品（批號1031420101，中國藥品生物制品檢定所提供，常州蘭陵制藥有限公司生產）規(guī)格50mg。試劑：甲醇為色譜純，甲酸、乙酸銨為分析純；水為純凈水；儀器：2487檢測器；美國Waters1525高效液相色譜儀。

1.2 研究對象

本次研究對象共22例，均為男性健康志愿者。年齡為19～26歲，平均年齡（22.4±27.6）歲，體質量為56～72kg，平均為（63.6±4.6）kg，升高為166～181cm，平均身高（172.5±6.4）cm。試驗前均進全面檢查心、肝脾、肺部、血常規(guī)、心率、血壓、尿常規(guī)等，且均符合實驗標準。

1.3 試驗方案

用隨機開放交叉試驗設計，兩制劑雙周期原則。測試前一天8時禁食、水。次日清晨8時用200mL溫水服用藥物，劑量均為200mg，服藥2h內禁水，4h后進食。并于服藥前和服藥后0.33，0.67，1，1.5，2，5，8，12，24，48，84h各個時刻采上肢靜脈血3mL。離心，分離血漿，置于-20℃冰箱中保存。做好精密度檢查和穩(wěn)定性試驗，需要時將血漿樣品1mL，離心取上清液2OL進樣HPLC分析[1]。

1.4 數(shù)據處理以及統(tǒng)計學方法

對血藥濃度-時間曲線采用EXCEL2007軟件處理。采用3p97藥動學程序，進行房室擬合計算藥動學參數(shù)包括AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax、Tmax、T1/2、MRT等值。經對數(shù)轉換后采用spss16.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料采用卡方檢驗，計數(shù)資料采用t檢驗。

2 結果

2.1 血藥濃度-時間曲線

22名健康受試者口服兩種不同制劑氟康唑200mg后的平均血藥濃度-時間曲線，如圖1。

圖1 22名受試者單次口服200mg氟康唑受試制劑和參比制劑后的平均血藥濃度-時間曲線

2.2 藥代動力學參數(shù)

參比制劑和受試制劑的AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax、Tmax、經對數(shù)轉換后進行統(tǒng)計學分析，結果表明，兩種制劑間AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax、Tmax、T1/2、MRT差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明，Cmax和AUC（0-t）在不同制劑間和不同周期間無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組受試者口服200mg氟康唑片和參比制劑的藥動學參數(shù)比較

2.3 生物等效性評價

2.2 中顯示，兩組試劑AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax、Tmax、T1/2、MRT等均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但個體間，Cmax、AUC（0-t）差異統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明臨床用藥應注意個體的差異、周期間和個體間均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。并經雙向單側t檢驗和90%可信度區(qū)間檢驗顯示，AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax可信區(qū)間分別是：92.5%～l10.3%，101.2%～113.1%，95.1%～107.8%，Tmax經統(tǒng)計學檢驗無統(tǒng)計學差異，受試組試劑相對于參比組試劑制劑的生物利用度F為（107.35±13.45），根據以上結果判定兩種制劑具有生物等效性。

3 討論

氟康唑（fluconazole）屬于三唑類抗真菌藥品，對人體和動物體內真菌感染能有效抑制，氟康唑在臨床治療中用于抗念珠菌、黃曲菌、隱球菌、粘膜念珠菌、皮炎芽生菌以及急性或復發(fā)性陰道念珠菌等[2-3]。通過本次采用分組實驗的方法22名健康志愿者隨機分為觀察組和對照組各11例，按不同順序口服：觀察組先口服氟康唑，后口服同類參試藥物。兩次服藥時間間隔兩周；對照組先口服同類參試藥物，后口服氟康唑片。兩次服藥時間間隔兩周。對比兩組服藥后不同時段藥物動力學參數(shù)、人體血液氟康唑的濃度的對比分析，結果顯示，參比制劑和受試試劑的AUC（0-t）AUC（o-∞）、Cmax、Tmax、T1/2、MRT差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），受試組試劑相對于參比組試劑制劑的生物利用度F為（107.35±13.45）。說明氟康唑片受試制劑和參比制劑具有生物等效性。

[1] 徐艷麗.HPLC測定半夏止咳糖漿中鹽酸麻黃堿含量[J].中成藥,2009,31(10):177-178.

[2] 胡霞敏,楊曉燕,胡先敏,等.氟康唑膠囊在健康人體的藥代動力學和生物等效性[J].中國臨床醫(yī)藥病理雜志,2006,22(6):429-431.

[3] 邱相君,孫永健,劉濤,等.鹽酸二甲雙胍片在中國健康人體的生物等效性[J].中國臨床藥理學雜志,2012,28(4):278-280.