霉酚酸酯治療乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

譚嘉臻 譚漢坤 楊龍藝

廣西中醫(yī)學(xué)院附屬瑞康醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 南寧 530011

乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎 （hepatitis B virus-associated glomerulonephritis，HBV-GN）指乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）直接或間接誘發(fā)的腎小球腎炎，并經(jīng)血清免疫學(xué)及腎活檢免疫熒光所證實(shí)，并除外肝、腎兩種疾病無關(guān)同時(shí)存在及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他病因引起肝腎病變的一種疾病[1]。HBV-GN被認(rèn)為是HBV感染最常見的肝外病變[2]。HBV-GN主要的發(fā)病機(jī)制是乙型肝炎病毒直接侵犯腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞和乙型肝炎病毒介導(dǎo)的免疫損傷共同作用[3-4]，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，其治療尚無統(tǒng)一方案。霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil，MMF）是第三代免疫抑制劑，目前在國內(nèi)已有不少使用MMF治療HBV-GN的研究，因此有必要對(duì)這些研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以了解MMF治療HBV-GN的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入同時(shí)符合以下條件的研究：①HBV-GN診斷依據(jù)為血清HBV標(biāo)記物陽性，腎活檢在腎組織中找到HBV抗原，除外其他繼發(fā)性腎小球疾病。②所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）、 臨床對(duì)照試驗(yàn) （clinical controlled trial，CCT）。③試驗(yàn)組或?qū)φ战M干預(yù)措施中包含有MMF。④結(jié)局指標(biāo)中必須包括尿蛋白、腎功能、轉(zhuǎn)氨酶，必須要有乙肝病毒復(fù)制情況及不良事件的描述。

符合以下條件之一者均被排除：①凡重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅納入樣本量大、治療信息描述全面的一篇，其余排除。②中藥治療HBV-GN的文獻(xiàn)。③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 資料檢索

1.2.1 計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane圖書館的臨床對(duì)照試驗(yàn)中心資料庫（cochrane central register of controlled trials，CENTRAL）、美國國家醫(yī)學(xué)圖書館期刊文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)（PUBMED）、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘（EMBASE）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBMdisc）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），截止時(shí)間為2011年8月30日。

1.2.2 手工檢索 手工檢索了 《中華腎臟病雜志》、《中華醫(yī)學(xué)雜志》、《中華內(nèi)科雜志》及腎臟病會(huì)議論文。

1.2.3 檢索策略 外文主要檢索詞：human，randomized controlled trial，controlled clinical trial，hepatitis B virus，nephritis，nephropathy，Mycophenolate Mofetil。 中文檢索詞：人類、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床對(duì)照試驗(yàn)、乙型肝炎病毒、腎炎、腎病、霉酚酸酯。

1.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法

兩位評(píng)價(jià)員按照檢索策略獨(dú)立完成檢索，獨(dú)立核對(duì)文獻(xiàn)摘要，對(duì)于有可能納入的文獻(xiàn)須得到全文。如有非英文的外文文獻(xiàn)，在納入之前必須翻譯成英文或中文。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的由方法學(xué)家、編輯和系統(tǒng)評(píng)價(jià)員共同制訂的新的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具[5]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。①隨機(jī)方法：是否詳細(xì)描述產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法，隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生是否正確。②分配方案隱藏：是否詳細(xì)描述隱藏隨機(jī)分配序列的方法，分配方案隱藏是否完善。③盲法（研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者）：是否描述對(duì)受試者或?qū)嶒?yàn)人員實(shí)施盲法的方法，盲法是否完善。④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：每個(gè)主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)是否完整，有無失訪或退出。如有失訪/退出時(shí)，是否報(bào)告了失訪/退出的原因，是否采用意向治療（ITT）分析。⑤選擇性報(bào)道研究結(jié)果：研究報(bào)道是否提示無選擇性報(bào)道結(jié)果。⑥其他偏倚來源：是否存在明顯基線不平衡。結(jié)果為“不清楚”、“不完善”、“不正確”均屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果為“正確”、“完善”、無“基線不平衡”均屬于低偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

兩位評(píng)價(jià)員參照2008年Cochrane腎臟專業(yè)組系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)提取表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，交叉核對(duì)結(jié)果。需要評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo)包括：①尿蛋白及腎功能變化。完全緩解：治療后24 h尿蛋白定量＜0.2 g，腎功能正常（注：因各種研究所選取的參考標(biāo)準(zhǔn)不一，經(jīng)討論后，以“治療后24 h尿蛋白定量＜0.3 g”或“治療后24 h尿蛋白定量＜0.15 g”為完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的研究亦可納入）。部分緩解：治療后24 h尿蛋白定量較治療前減少30%以上但≥0.2 g，腎功能異常者血肌酐水平較治療前下降或保持穩(wěn)定。無效：達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)。②乙肝病毒復(fù)制情況。HBV-DNA定量或HBeAg滴度。③肝功能變化。④不良事件的發(fā)生情況。

1.4 資料分析

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan 5.1.1進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用比值比（OR）為合并統(tǒng)計(jì)量，數(shù)值變量采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）為合并統(tǒng)計(jì)量，各統(tǒng)計(jì)量均以95%CI表示。首先對(duì)納入研究的臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行分析，按照臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性進(jìn)行亞組分析，并采用χ2檢驗(yàn)分析各研究結(jié)果間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；如研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜ 0.05，I2＞50%）時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；同樣，各亞組內(nèi)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型，無異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）采用固定效應(yīng)模型，樣本量足夠大時(shí)采用漏斗圖分析可能的發(fā)表偏倚，亞組中存在低質(zhì)量研究時(shí)進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略并排除重復(fù)文獻(xiàn)后，電子、手工檢索共檢索到文獻(xiàn)22篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入3篇中文文獻(xiàn)，沒有符合條件的外文文獻(xiàn)。駱丹[6]的研究是按治療情況分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，屬于隊(duì)列研究，因此沒有被納入。

2.2 納入研究的特點(diǎn)及結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)

3個(gè)研究納入人數(shù)共計(jì)57例。湯力等[7]的研究男女比例16∶2；試驗(yàn)組平均年齡（38.2±11.2）歲，對(duì)照組平均年齡（38.2±11.2）歲；膜性腎病13例，系膜增殖性腎炎5例；治療6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組完全緩解率分別為44.4%和11.1%，總有效率分別為88.9%和22.2%；試驗(yàn)組有4例，對(duì)照組有3例隨訪達(dá)12月以上。李明旭等[8]的研究男女比例18∶1；試驗(yàn)組平均年齡（29.3±13.1）歲，對(duì)照組平均年齡（24.8±11.4）歲；膜性腎病16例，膜增生性腎炎3例；治療12個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組完全緩解率為11.1%，對(duì)照組未出現(xiàn)完全緩解病例；總有效率分別為 88.9%和50.0%。向慧等[9]的研究男女比例 15∶5；年齡16～55歲；膜性腎病12例，膜增生性腎炎6例，系膜增殖性腎炎2例；治療6個(gè)月時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組完全緩解率分別為40.0%和50.0%，總有效率均為80.0%。以上3個(gè)研究均未使用安慰劑，有乙肝病毒活動(dòng)的病例均已接受抗病毒治療。以上研究均描述乙肝病毒復(fù)制情況，但湯力等[7]僅說明治療后HBV-DNA未轉(zhuǎn)陰，但未描述HBV-DNA的具體數(shù)值變化。具體資料見表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

納入的3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均未描述產(chǎn)生隨機(jī)分配序列的方法、隱藏隨機(jī)分配序列的方法、對(duì)受試者或?qū)嶒?yàn)人員實(shí)施盲法，且在報(bào)道轉(zhuǎn)氨酶升高、乙肝病毒復(fù)制及不良反應(yīng)方面的信息不全，難以判斷是否存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果，因此均屬于高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。具體情況見表2。

2.4 納入研究的分析

由于所納入的3個(gè)研究在干預(yù)措施方面差異性較大，隨訪期不完全一致，具有明顯臨床異質(zhì)性，且3個(gè)研究均存在較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此不進(jìn)行Meta分析，僅作描述性分析。

表1 研究的特點(diǎn)及結(jié)局指標(biāo)（例）

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

2.4.1 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的描述 湯力等[7]的研究顯示，MMF聯(lián)合激素組與激素組比較，治療6個(gè)月后前者總有效率明顯高于后者 （88.9%vs 22.2%，P＜0.05），完全緩解率無明顯差異（44.4%vs 11.1%，P＞0.05），研究中MMF組患者治療前后AST、ALT均無明顯差異，HBV-DNA未轉(zhuǎn)陰。李明旭等[8]的研究顯示，治療1年后，MMF聯(lián)合激素組的總有效率比硫唑嘌呤聯(lián)合激素組要高（88.9%vs 50.0%，P＜0.05），MMF聯(lián)合激素組完全緩解1例，硫唑嘌呤聯(lián)合激素組無一例完全緩解，MMF聯(lián)合激素組3例HBeAg陽性者治療期間無一例HBeAg滴度進(jìn)行性增高，無一例轉(zhuǎn)氨酶升高。硫唑嘌呤聯(lián)合激素組3例HBeAg陽性者治療期間轉(zhuǎn)氨酶增高，其中有2例6個(gè)月時(shí)HBeAg滴度增高，停用硫唑嘌呤并加保肝治療，并退出治療觀察。向慧等[9]的研究顯示，治療6個(gè)月后MMF組與來氟米特組比較，完全緩解率（50.0%vs 40.0%）及總有效率（80.0%vs 80.0%）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），MMF組及來氟米特組均有1例患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，但在未改變治療方案的情況下，予對(duì)癥處理后癥狀緩解。未出現(xiàn)HBV-DNA升高的病例。

2.4.2 不良事件的描述 納入的3個(gè)研究均描述了不良事件的發(fā)生情況。湯力等[7]的研究中MMF組1例患者曾出現(xiàn)γ-GT升高但在未改變治療方案情況下自行下降，1例患者出現(xiàn)明顯腹瀉，MMF減量后癥狀消失。李明旭等[8]報(bào)道MMF組中有2例復(fù)發(fā)，其中1例治療后期減量時(shí)復(fù)發(fā)，1例因故突然停藥1周后復(fù)發(fā)，經(jīng)重新治療后均有效，但未說明突然停藥的原因。

3 討論

自1971年Combes等[10]第一次報(bào)道HBV-GN至今，大量的學(xué)者在HBV-GN的發(fā)病機(jī)制及診斷治療方面作過許多探討，但其具體發(fā)病機(jī)制仍未完全清楚。HBV-GN臨床上可表現(xiàn)為腎病綜合征，也有部分患者僅表現(xiàn)為蛋白尿伴或不伴血尿，其主要病理類型是膜性腎病，其次是系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎及系膜增生性腎小球腎炎[11]。迄今為止，HBV-GN的治療尚無統(tǒng)一的臨床指南，應(yīng)用免疫抑制劑可誘導(dǎo)蛋白尿緩解或減輕腎病的進(jìn)展，其機(jī)制可能與其改變免疫復(fù)合物在腎小球基底膜的形成有關(guān)。但Zhang等[12]的Meta分析提示糖皮質(zhì)激素治療對(duì)HBV-GN長(zhǎng)期預(yù)后的改善作用不明顯。且有觀點(diǎn)認(rèn)為激素可延緩宿主清除HBV的能力，增加病毒復(fù)制風(fēng)險(xiǎn)，引起肝臟損害[13]，對(duì)免疫抑制劑治療HBV-GN持謹(jǐn)慎態(tài)度。然而也有一些觀點(diǎn)認(rèn)為，免疫抑制劑對(duì)表現(xiàn)為腎病綜合征或大量蛋白尿的HBV-GN有改善蛋白尿、延緩腎臟病變的作用，可嚴(yán)密監(jiān)控病毒學(xué)指標(biāo)的前提下短期試用免疫抑制劑治療。

MMF具有免疫抑制作用但無明顯肝腎毒性，與激素或環(huán)磷酰胺相比，不良反應(yīng)少，感染發(fā)生率低[14-16]。研究還表明，MMF可抑制多種病毒的復(fù)制，包括人類免疫缺陷病毒、丙肝病毒、乙肝病毒等，并對(duì)多種炎癥細(xì)胞因子的釋放有抑制作用[17]。因此近年來在一些臨床觀察試驗(yàn)中，MMF被用于治療HBV-GN，且許多文獻(xiàn)的作者均認(rèn)為MMF治療HBV-GN，尤其是乙肝病毒相關(guān)性膜性腎病 （hepatitis B virus-associated membranous nephropathy，HBV-MN），有確切療效。

但臨床觀察研究的結(jié)果只能作為低質(zhì)量的證據(jù)。按照目前臨床治療學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)，選擇治療措施應(yīng)遵循高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)，即高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。但通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，MMF用于HBV-GN治療缺少高質(zhì)量的RCT，且缺少同質(zhì)的研究，因此本文未進(jìn)行Meta分析，僅作了描述性分析，無法為MMF的有效性和安全性提供足夠的證據(jù)。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果如下：以6個(gè)月為觀察終點(diǎn)，湯力等[7]的研究顯示MMF聯(lián)合激素在總有效率方面優(yōu)于單用激素；向慧等[9]的研究顯示MMF聯(lián)合激素與來氟米特聯(lián)合激素比較，完全緩解率和總有效率無明顯差異，MMF組有1例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高但在未停用MMF的情況下予對(duì)癥治療后緩解。以1年為觀察終點(diǎn)，李明旭等[8]的研究顯示MMF聯(lián)合激素組的總有效率比硫唑嘌呤聯(lián)合激素組要高，且MMF聯(lián)合激素組引起轉(zhuǎn)氨酶升高的事件和增加乙肝病毒復(fù)制的事件少于硫唑嘌呤聯(lián)合激素組。MMF在治療期間可能出現(xiàn)腹瀉現(xiàn)象，在減量過程中或突然停藥時(shí)可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

但以上的3個(gè)研究均存在著較大的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究中的主要問題包括：①臨床研究的病例數(shù)較少，均為小樣本試驗(yàn)；②納入研究在隨機(jī)分配方法、隨機(jī)分配方案隱藏、具體盲法等方面未進(jìn)行描述，未能明確方法學(xué)上的正確性，容易產(chǎn)生選擇性偏倚和測(cè)量性偏倚；③各研究的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)定義不盡相同，如對(duì)完全緩解的尿蛋白量定義，在統(tǒng)計(jì)臨床療效時(shí)有一定的偏倚；④在安全性評(píng)價(jià)方面，部分結(jié)局指標(biāo)的檢查結(jié)果未在文獻(xiàn)中公布，不排除有選擇性報(bào)道研究結(jié)果的可能，部分研究沒有對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性進(jìn)行觀察，缺少長(zhǎng)期隨訪。而且本系統(tǒng)評(píng)價(jià)僅納入公開發(fā)表的文獻(xiàn)，對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索不夠全面，存在陰性結(jié)果研究未被發(fā)表的可能性，因此可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)認(rèn)為目前尚無有力證據(jù)證明MMF治療HBV-GN的有效性和安全性。今后有必要進(jìn)行大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便提供更為準(zhǔn)確、可信的證據(jù)。

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