酸棗仁湯加減聯(lián)合聲治療對(duì)耳鳴患者認(rèn)知功能改變的干預(yù)研究*

王 藝，李 明，張劍寧

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

主觀性耳鳴是指在周圍環(huán)境中無相應(yīng)聲刺激和電 (磁)刺激源情況下，患者自覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音的一種主觀感覺;常伴或不伴有不良心理反應(yīng)，如心煩、惱怒、注意力無法集中以及睡眠障礙、抑郁、焦慮等［1］。我們通過對(duì)大量耳鳴患者的觀察，發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重耳鳴伴隨癥狀的耳鳴患者，在其日常生活中出現(xiàn)了不同程度的認(rèn)知功能的下降，具體可表現(xiàn)為記憶力的減退、注意力集中困難、應(yīng)變能力及學(xué)習(xí)能力下降等，而這一狀態(tài)經(jīng)治療后大都能恢復(fù)。由此推測(cè)耳鳴可能會(huì)對(duì)認(rèn)知功能造成一定的影響，并試圖通過認(rèn)知功能的變化情況來間接了解耳鳴的嚴(yán)重程度。本研究探討耳鳴與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性以及觀察中藥對(duì)耳鳴患者的認(rèn)知功能改變的干預(yù)情況。

1 臨床資料

1.1 研究對(duì)象、納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):耳鳴類型為主觀性耳鳴。外耳及中耳常規(guī)檢查無病理改變，無聽力障礙。年齡在50～70歲之間。性別不限，愿意接受詳細(xì)問診、問卷回答及耳鳴專項(xiàng)檢測(cè)并且具備有書寫及文字閱讀能力。

中醫(yī)辨證:符合肝腎陰虛證型標(biāo)準(zhǔn)。參考王士貞主編的全國(guó)高等醫(yī)藥院校6版教材《中醫(yī)耳鼻咽喉科學(xué)》及國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于耳鳴耳聾的辨證分型。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):客觀性及非耳源性耳鳴患者，有外耳及中耳病變，不愿意提供病史材料或材料不完善者，不能合作或中途退出者。

(3)研究對(duì)象:2011年4月—2012年3月間在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院耳鳴?？凭驮\的以耳鳴為第一主訴，并用中藥作為干預(yù)方式的部分病例，共386例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)并能配合完成研究的58例;平均年齡54.83±11.79歲;男性 25例 (占 43.1%)，女性 33例 (占56.9%);病程時(shí)間從0.5～360月不等，平均28.9±49.87月。正常人對(duì)照組43例，平均年齡57.2±6.13歲，其中男性18例 (占33.3%)，女性25例 (占66.7%)。

1.2 酸棗仁湯主方方藥組成及服用方法

本方適用患者類型:肝腎陰虛型。主證:耳內(nèi)常聞蟬鳴之聲，晝夜不息，以入夜睡眠時(shí)較甚，伴虛煩不安，頭目眩暈，腰膝酸軟，夜尿頻多，夜間盜汗，失眠，咽干口燥等癥候，舌紅，脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)。主要方藥組成:酸棗仁30g，赤芍10g，茯苓10g，當(dāng)歸10g，黃芪30g，大棗5枚，川芎10g，杜仲10g，枸杞10g，甘草10g，藥味、劑量隨證加減。服用方法:水煎服，每日1劑，分兩次服。

1.3 聲治療方法

(1)聲治療聲源選擇:從耳鳴綜合診斷治療儀中選擇4種不同的自然界聲音。

(2)聲治療設(shè)備:選擇便攜式播放機(jī) (如MP3、CD、手機(jī)等)，必須戴耳塞治療。

(3)聲治療時(shí)音量大小:以能同時(shí)聽到所選擇的自然聲和耳鳴聲一樣大或比耳鳴聲略小些為宜，以病人舒適為度。

(4)治療時(shí)間:每天上、中、下午堅(jiān)持聽聲音30～60min(總療程:3～6個(gè)月)。

(5)注意事項(xiàng):聽聲音同時(shí)保持全身放松，注意避免吵鬧環(huán)境，堅(jiān)持樂觀態(tài)度，適當(dāng)參加社會(huì)及娛樂活動(dòng)。

2 儀器和設(shè)備

臨床聽力計(jì)AC40(Clinical Audiometer丹麥)，聲阻抗聽力計(jì) AZ26(Impendance Audiometer丹麥)，聽覺誘發(fā)電位儀 (Smart EP美國(guó))，測(cè)試儀器及環(huán)境:聲電屏蔽室［本底噪聲小于25dB(A)］，耳鳴綜合診斷治療儀 (TinniTestTM中國(guó))。

3 方法

3.1 分組

收集證屬肝腎陰虛證型患者58例分為以下3組:治療組1為接受中藥聯(lián)合聲治療3個(gè)月的耳鳴患者 (30例);治療組2為單純接受聲治療3個(gè)月的耳鳴患者 (28例);對(duì)照組為正常人 (43例)，即年齡在50～70歲之間，無耳科及其他系統(tǒng)疾病的健康人。

3.2 耳鳴嚴(yán)重程度分級(jí)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照耳鳴問診及嚴(yán)重程度評(píng)估及療效評(píng)估表［2］。根據(jù)患者自覺耳鳴響度、持續(xù)時(shí)間及對(duì)其影響程度進(jìn)行評(píng)分，根據(jù)評(píng)分將其嚴(yán)重程度分為5級(jí)［3］:1級(jí):≤6分;2級(jí):7～10分;3級(jí):11～14分;4級(jí):15～18分;5級(jí):19～21分。痊愈:耳鳴消失，且伴隨癥狀消失，隨訪一個(gè)月無復(fù)發(fā);顯效:耳鳴程度降低2個(gè)級(jí)別以上 (含2個(gè)級(jí)別);有效:耳鳴程度降低1個(gè)級(jí)別;無效:耳鳴程度無改變。

3.3 認(rèn)知能力篩查測(cè)驗(yàn)評(píng)估

(1)聽覺誘發(fā)電位P300測(cè)試 P300是事件相關(guān)電位 (ERP)中的一個(gè)重要成分，是對(duì)與感覺刺激有關(guān)的注意、認(rèn)知、解題和隨意運(yùn)動(dòng)所致的反映認(rèn)知過程的客觀生物學(xué)指標(biāo)［4］。設(shè)備使用聽覺誘發(fā)電位儀Smart EP。電極安放法按照國(guó)際10/20法安放電極，采用經(jīng)典oddball序列刺激模式，由于聽覺誘發(fā)電位P300中的P3波潛伏期能較靈敏反映認(rèn)知功能改變的情況，因此選擇作為測(cè)量指標(biāo)［5］。

(2)認(rèn)知能力篩查測(cè)驗(yàn) (Cognitive Abilities Screening Instrument，CASI)由美國(guó)李眉 (E.L Teng)教授等編制的一套篩查認(rèn)知功能的神經(jīng)心理測(cè)試量表［6］，該表對(duì)認(rèn)知功能的評(píng)估較MMSE(簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表)敏感。版本為CASI－1.1，共25個(gè)題目，總分100分。能在15～20min內(nèi)對(duì)長(zhǎng)期記憶、短期記憶、注意能力、數(shù)字計(jì)算、定向能力、抽象思維及判斷、語言能力、構(gòu)圖能力、思維流暢度作出定量評(píng)價(jià)［7］。

4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。檢驗(yàn)水平為α=0.05。統(tǒng)計(jì)描述中計(jì)量資料采用表示。計(jì)數(shù)資料采用率表示。治療一般情況比較的計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的比較采用χ2檢驗(yàn)，有效率的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的采用等級(jí)資料兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)，組間差異性采用方差分析。

5 結(jié)果

收集證屬肝腎陰虛證型患者58例，其中中藥聯(lián)合聲治療組患者30例，經(jīng)3個(gè)月的療程后，痊愈3例，顯效14例，有效10例，無效3例，總有效率90%;單純聲治療組28例，經(jīng)3個(gè)月的療程后，痊愈0例，顯效9例，有效11例，無效8例，總有效率71.4%，見表1。

對(duì)所有耳鳴患者治療前與正常對(duì)照組進(jìn)行認(rèn)知功能對(duì)比:用CASI量表和聽覺誘發(fā)電位P3波潛伏期分別進(jìn)行評(píng)估，正常人CASI量表評(píng)分:87.15±8.24;正常人 P3波潛伏期 (293.10±35.35)ms，耳鳴患者得分詳見表2。耳鳴患者組與正常人群組之間，P＜0.05，有顯著差異性。

兩組患者治療前進(jìn)行耳鳴嚴(yán)重程度的差異性對(duì)比，P=0.209＞0.05。兩個(gè)治療組的耳鳴嚴(yán)重程度無差異性，可以進(jìn)行進(jìn)一步比較。

表1 兩組耳鳴患者療效對(duì)比

對(duì)兩組耳鳴患者療效對(duì)比分析，采用等級(jí)資料兩樣本比較的秩和檢驗(yàn):Mann－Whitney Test，Wilcoxon W檢驗(yàn)，Z=－2.318，P=0.02＜0.05，中藥聯(lián)合聲治療組有效率高于單純的聲治療組。

表2 治療前后耳鳴及認(rèn)知功能改變情況

對(duì)兩組患者治療前后的認(rèn)知功能P3波潛伏期、CASI評(píng)分改變情況 (表2)進(jìn)行比較，用配對(duì)T檢驗(yàn)，P＜0.001，按α=0.05水平，隨著治療后耳鳴患者的癥狀緩解，治療后P3波潛伏期較治療前縮短，治療后CASI評(píng)分較治療前提高，耳鳴患者的認(rèn)知功能較治療前有明顯改善 (見圖1)。

圖1 治療前后認(rèn)知功能改變

6 討論

認(rèn)知功能是人類關(guān)注信息處理的過程及涉及到腦機(jī)能結(jié)構(gòu)，包括注意、記憶、學(xué)習(xí)、抽象思維和判斷，以及執(zhí)行等心理功能［8］。簡(jiǎn)單的說，認(rèn)知功能就是機(jī)體對(duì)外界信息加工并作反應(yīng)的能力，是大腦正常工作的前提。這一前提實(shí)現(xiàn)的條件就是大腦在進(jìn)行高強(qiáng)度運(yùn)作之后得到充分的恢復(fù)和休息。耳鳴患者對(duì)耳鳴主觀感受被錯(cuò)誤的認(rèn)知，可引起抑郁和焦慮，以及相關(guān)的情緒問題。這些現(xiàn)象提示耳鳴信號(hào)激活了大腦的邊緣系統(tǒng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)，此時(shí)，耳鳴就成為了一種應(yīng)激源，患者處于一種持續(xù)性應(yīng)激的狀態(tài)，大腦在這種長(zhǎng)期高強(qiáng)度應(yīng)激運(yùn)作狀態(tài)中得不到充分的恢復(fù)和休息，直接導(dǎo)致認(rèn)知功能的改變，具體表現(xiàn)為記憶力的減退、注意力集中困難、應(yīng)變能力及學(xué)習(xí)能力下降等，而這一狀態(tài)經(jīng)治療后大都能恢復(fù)如前。

本研究所使用的“酸棗仁湯”，從中醫(yī)和現(xiàn)代藥理角度來分析:酸棗仁性味甘平，入心肝經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，寧心安神，有鎮(zhèn)靜、催眠等作用，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)也有著良好的雙向調(diào)節(jié)作用。酸棗仁乙醇提取物具有抗焦慮、催眠作用，其中斯皮諾素和酸棗仁皂苷A是鎮(zhèn)靜催眠作用的主要成分［9］。斯皮諾素對(duì)突觸后5－HT1A受體起拮抗作用，因而酸棗仁在鎮(zhèn)靜催眠的同時(shí)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞也有保護(hù)作用［10］。其活性成分與其他的化學(xué)合成類的鎮(zhèn)靜催眠藥相比，除了具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)器官的優(yōu)勢(shì)外，其作用溫和是一大特點(diǎn)并且還能能抑制腦組織谷氨酸免疫組化陽性細(xì)胞的表達(dá)、減少神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，能在腦內(nèi)缺血缺氧損傷時(shí)起到保護(hù)作用［11］。對(duì)中樞過度亢進(jìn)和表達(dá)異?；钚缘牡纳窠?jīng)細(xì)胞及遞質(zhì)有協(xié)同抑制作用，能使長(zhǎng)期處于緊張或紊亂狀態(tài)下的皮質(zhì)細(xì)胞獲得充分休息和調(diào)節(jié)，從而使興奮和抑制過程恢復(fù)平衡［12］。因此，本方不僅僅可以通過鎮(zhèn)靜安神作用緩解耳鳴伴隨的失眠、焦慮、心煩等不適癥狀，還使長(zhǎng)期處于緊張或紊亂狀態(tài)下的皮質(zhì)細(xì)胞獲得充分休息和調(diào)節(jié)，從而使興奮和抑制過程恢復(fù)平衡，從而改變大腦的認(rèn)知功能損傷持續(xù)狀態(tài)，促進(jìn)耳鳴患者的認(rèn)知功能改善。我們對(duì)兩組患者治療前后的P3波潛伏期改變情況進(jìn)行了比較，隨著患者耳鳴伴隨癥狀的緩解，治療后P3波潛伏期較治療前縮短，證實(shí)了耳鳴患者的認(rèn)知功能在治療后有著明顯的改善。在治療過程中，我們?cè)诼曋委熯@一種得到公認(rèn)的、成熟的耳鳴治療方法的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用中藥，這對(duì)耳鳴的伴隨不適癥狀的治療尤為重要:伴隨癥狀的減輕有利于增強(qiáng)患者戰(zhàn)勝耳鳴的信心，也有利于對(duì)聲治療的堅(jiān)持，可以幫助患者盡快縮短適應(yīng)耳鳴的時(shí)間。

本課題想從耳鳴患者認(rèn)知功能改變這一角度尋找一種全新的客觀的耳鳴評(píng)估方式，探討耳鳴與認(rèn)知功能改變的相關(guān)性以及研究中藥對(duì)耳鳴患者認(rèn)知功能改變的干預(yù)作用，并嘗試?yán)寐犛X誘發(fā)電位P300來作為一種臨床上方便實(shí)用的客觀的耳鳴評(píng)估方法。然而由于這種用評(píng)估認(rèn)知功能來反映耳鳴嚴(yán)重程度的方式還只是一種新的研究思路，其有效性以及特異性還有待擴(kuò)大樣本量，以得到更多的數(shù)據(jù)支持才能應(yīng)用于臨床，并且還需要從認(rèn)知的角度來進(jìn)一步深入研究耳鳴發(fā)病的生理、病理特點(diǎn)。

［1］李明，黃娟.耳鳴診治的再認(rèn)識(shí) ［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2009，44(8):701－704.

［2］劉蓬，李明.對(duì)耳鳴療效評(píng)價(jià)的思考 ［J］.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008，43(9):710－713.

［3］王洪田，黃治物，李明，等.耳鳴診治基本原則與耳鳴習(xí)服療法［J］.聽力學(xué)及言語疾病雜志，2007，15(5):346－347.

［4］大熊輝雄.臨床腦電圖學(xué) ［M］.5版.北京:清華大學(xué)出版社，2005:442－463.

［5］魏景漢，羅躍嘉.認(rèn)知事件相關(guān)腦電位教程 ［M］.北京:經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)出版社，2002:11.

［6］Teng EL，Hasegaua K et al.The Cognitive Abilities Screening Instrument(CASI)，A Practicat test for crosscultural epidemidogical studies of dementia［J］.International Psychogeriatrics，1994，6:45 －46.

［7］李眉.知能篩查測(cè)驗(yàn)和三種文版的初測(cè)結(jié)果 ［J］.中國(guó)臨床心理學(xué)雜志，1994，(2):69－73.

［8］崔永華，鄭毅，張世吉.Tourette綜合征認(rèn)知功能的研究進(jìn)展 ［J］.中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2006，20(11):746.

［9］Chen CY，Chen YF，Tsai HY.What is the effective component in suanzaoren decoction for curing insomnia?Discovery by virtual screening and molecular dynamic simulation.J Biomol Struct Dyn，2008，26(1):57－64.

［10］馬進(jìn)杰，劉萍，馬百平.酸棗仁化學(xué)成分及其鎮(zhèn)靜催眠作用研究進(jìn)展 ［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2011.38(3):206－208.

［11］陸暉，陸艷玲，吳云虎.酸棗仁皂甙A對(duì)腦缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)保護(hù)作用的研究［J］.陜西中醫(yī)，2009，30(5):623.

［12］段瑞，黃鶴，張宏.酸棗仁湯對(duì)記憶能力影響的實(shí)臉研究 ［J］.福建中醫(yī)藥，2003，34(1):38.