5-氨基酮戊酸光動力學(xué)療法在皮膚科的應(yīng)用進展

張立坤，竺 炯，張 萍

光動力學(xué)療法( photodynamic therapy, PDT) 是通過與特定組織有高度親和性的光敏劑進入機體后受到適當波長光的激發(fā)，產(chǎn)生一系列光化學(xué)和光生物學(xué)反應(yīng), 生成中間活性物質(zhì)， 與相應(yīng)靶組織結(jié)合，導(dǎo)致組織損傷與細胞凋亡的一種治療方法。由于皮膚病損害多位于體表，PDT多采用外用光敏劑，5-氨基酮戊酸( 5-aminolevulinic acid, ALA)是一種內(nèi)源性光動力治療藥物,本身無光動力效應(yīng)，在體內(nèi)經(jīng)一系列酶促反應(yīng)，生成具有強光敏作用的原卟啉Ⅸ ( PpⅨ)后發(fā)揮作用。因ALA-PDT最大的特點是選擇性殺傷腫瘤細胞和增生旺盛細胞，對正常細胞無損傷，目前在皮膚科應(yīng)用廣泛。

1 PDT的作用原理

PDT治療腫瘤的原理主要包括直接殺傷細胞、血管損傷、炎癥以及免疫反應(yīng)。PDT產(chǎn)生的單態(tài)氧及自由基可作用于細胞的DNA、酶、蛋白，使其功能和結(jié)構(gòu)受損。除了直接殺傷腫瘤組織外，還可以引起血管損傷，誘發(fā)腫瘤以及周圍正常組織微血管的改變，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞損傷，屏障功能降低，血小板和多形核白細胞聚集，引起血運障礙，間接導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡。血管損傷可激活急性蛋白、蛋白酶、過氧化酶、補體因子和細胞因子。炎性因子的產(chǎn)生又導(dǎo)致大量中性粒細胞、巨噬細胞聚集，中性粒細胞釋放毒性氧自由基、溶酶體酶和趨化因子，破壞腫瘤組織。

2 PDT在皮膚科的應(yīng)用

2.1 皮膚癌前病變或惡性腫瘤

2.1.1 光線性角化病 光線性角化病臨床表現(xiàn)從輕度的紅斑鱗屑樣丘疹到角質(zhì)增生性斑塊不等，組織學(xué)和生物學(xué)上有向鱗狀細胞癌轉(zhuǎn)化的表現(xiàn)。郭海霞等[1]采用ALAPDT治療17 例光線性角化病患者，以20%ALA 霜涂于皮損，4 h后以能量密度為100～120 J/cm2激光照射，時間約40 min。治療后隨訪6～12 個月，皮損獲得完全緩解，光線性角化病完全緩解率為100%，6個月隨訪無復(fù)發(fā)。

2.1.2 鮑恩病 Salim等[2]采用ALA-PDT與局部使用氟尿嘧啶對比治療鮑恩病，40例組織病理學(xué)上確診但沒有接受過治療的鮑恩病患者分別接受ALA-PDT或氟尿嘧啶治療。在照射前將20%的ALA 霜涂抹在皮損上，4 h后以波長為650 nm、能量50～90 mW/cm2和100 J/cm2的不連續(xù)光源照射。氟尿嘧啶組第1周每日用氟尿嘧啶治療1次，第2～4周每日治療2 次，隨訪6周。結(jié)果光動力組中33個皮損有29個完全有效，有效率為88%，而氟尿嘧啶組有效率為67%,隨訪1年后臨床完全清除率分別為82%和42%。

2.1.3 基底細胞癌及鱗狀細胞癌 基底細胞癌和鱗狀細胞癌是較常見的皮膚惡性腫瘤，PDT對淺表的基底細胞癌療效較好。宋維芳等[3]采用ALA-PDT治療14例皮膚癌患者，11例基底細胞癌、2例基底-鱗狀細胞癌、1例鱗狀細胞癌患者用20%的ALA霜涂于皮損，3 h后激光照射，能量密度為100 J/cm2，時間約30 min。經(jīng)過1～4次ALA-PDT 治療后，所有患者均獲得完全反應(yīng)。隨訪8～15 個月，11例基底細胞癌患者僅有1例復(fù)發(fā)。

2.1.4 其他 增生性紅斑是男性生殖器的一種癌前病變，由于部位的原因，手術(shù)可能會影響局部的外觀甚至功能，而ALA-PDT可以保留正常組織結(jié)構(gòu)和功能。Stables等[4]應(yīng)用ALA-PDT治療4例增生性紅斑患者，2例皮損完全消退，另2例患者經(jīng)過治療皮損明顯縮小。

蕈樣肉芽腫是最常見的皮膚T細胞淋巴瘤，有學(xué)者采用ALA-PDT治療蕈樣肉芽腫有效，經(jīng)3次治療后，2例蕈樣肉芽腫患者(紅斑期和斑塊期)臨床及組織病理均得到改善，療效優(yōu)于局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，但尚缺乏大樣本的對比及遠期療效觀察[5]。

2.2 人乳頭瘤病毒（HPV）感染性皮膚病

PDT作用于HPV引起的感染主要是破壞受感染的角質(zhì)形成細胞。但PDT亦可直接破壞病毒的包膜蛋白，尤其是包膜的結(jié)構(gòu)蛋白，這些損害會損傷病毒入侵的早期事件，降低其傳染性。局部外用ALA后，在濕疣的皮損處會有PpⅨ的選擇性聚積,在角化正常的上皮其熒光較弱，而在濕疣皮損內(nèi)PpⅨ增高，最可能的原因是病變處角質(zhì)層通透性增加。而且在HPV引起的尖銳濕疣、亞臨床感染以及潛伏感染的皮損內(nèi)，ALA誘導(dǎo)PpⅨ的最大熒光強度是同步的。因此，在此時進行照射，能夠同時破壞明顯的以及潛伏的病灶，降低病毒負荷，減少復(fù)發(fā)率。

2.2.1 跖疣 ALA-PDT是治療頑固性手足疣的有效方法。Wang 等[6]觀察了ALA - PDT治療亞洲人難治性疣的療效，共治療12例患者，其中9例為跖疣，3例為手部疣。皮損先予外科磨削預(yù)處理，遂后涂抹20%的ALA霜封包4 h，予紅光照射，隔周治療1次，最多治療4次。結(jié)果5例患者的皮損全部消退，6例患者的皮損部分消退，總有效率為91.17%，痊愈率為41.67%。與傳統(tǒng)激光氣化療法相比，ALA-PDT的療效優(yōu)于激光氣化療法。

2.2.2 尖銳濕疣 PDT可使尖銳濕疣復(fù)發(fā)率從80%～90%降到10%左右。HPV亞臨床感染是復(fù)發(fā)的主要原因之一，而感染所致的皮損及亞臨床感染的皮膚黏膜細胞均可選擇性地吸收ALA，并在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有光敏活性的物質(zhì)PpⅨ，從而降低臨床復(fù)發(fā)率。Chen 等[7]比較了ALA-PDT與CO2激光治療尖銳濕疣的療效，試驗組65例患者采用ALA-PDT治療，對照組21例患者采用CO2激光治療，試驗組以20%ALA霜涂于皮損3 h，He-Ne激光632.8 nm、100 J/cm2照射，經(jīng)1次治療后，ALA-PDT組尖銳濕疣的完全清除率為95%，CO2激 光 組 為 100%，ALA-PDT組 的 復(fù) 發(fā) 率 為6.3%，顯著低于CO2激光組的19.1%，不良反應(yīng)也低于CO2激光組。上述研究顯示，CO2激光治療尖銳濕疣與ALA-PDT有相似的療效，ALA-PDT與CO2激光治療相比不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率均較低。

2.2.3 扁平疣 ALA-PDT治療扁平疣仍在探索之中，其機制可能是誘發(fā)HPV感染的角質(zhì)形成細胞凋亡和壞死。ALA-PDT對頑固性扁平疣效果較好，有傷口愈合快，治愈率高，耐受性好，復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點。Lin和 Xiang[8]采用ALA-PDT治療3例面部扁平疣患者，經(jīng)三四次治療后大部分皮損消退，但仍有一些非隆起性皮損對治療的反應(yīng)有限。使用ALA-PDT聯(lián)合鉺激光治療其中1例患者，取得良好的療效和美容效果。

2.2.4 鮑恩樣丘疹病 ALA-PDT是治療鮑恩樣丘疹病的理想療法，特別是對皮損面積大或多發(fā)性者療效好。呂婷等[9]比較CO2激光、ALA-PDT 、外用咪喹莫特、咪喹莫特與ALA-PDT聯(lián)合治療4種療法對鮑恩樣丘疹病的臨床療效和不良反應(yīng)，結(jié)果CO2激光組、ALAPDT組、外用咪喹莫特組、聯(lián)合治療組治愈率分別為82.86%、60.53%、 48.15%、88.57%；復(fù) 發(fā) 率 分 別 為62.07%、 17.39%、7.69%、3.22%。CO2激 光 組 和 聯(lián) 合治療組的療效明顯優(yōu)于ALA-PDT組和外用咪喹莫特組(P均＜0.01)。ALA-PDT組、咪喹莫特組和聯(lián)合治療組的復(fù)發(fā)率明顯低于CO2激光組(P均＜0.01) ，其余各組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義( P 均＞ 0.05)。

2.3 脂溢性皮炎及痤瘡

皮脂分泌增加、毛囊內(nèi)痤瘡丙酸桿菌感染是尋常痤瘡的主要病因之一，也是痤瘡治療的針對環(huán)節(jié)之一。痤瘡丙酸桿菌在代謝的過程中會產(chǎn)生內(nèi)源性的卟啉，尤其是糞卟啉和原卟啉，在可見光的作用下，卟啉被活化，產(chǎn)生光動力學(xué)反應(yīng)，從而殺傷病原菌。而在不同個體這種PDT反應(yīng)又存在差異。當給予外源性的ALA時，ALA能夠被上皮細胞和毛囊皮脂腺單位所吸收，并通過血紅素合成途徑轉(zhuǎn)換為內(nèi)源性光敏劑PpⅨ，PpⅨ不僅能聚積于上皮細胞，還能儲存于毛囊皮脂腺單位。因此，當以適宜波長的光進行照射時，不僅可以激活痤瘡丙酸桿菌自身所產(chǎn)生的內(nèi)源性卟啉，還能同時活化外源性ALA所轉(zhuǎn)換的PpⅨ，從而選擇性殺傷痤瘡丙酸桿菌和破壞毛囊皮脂腺單位，為改善痤瘡提供一種獨特的治療方式。目前臨床上主要使用藍光(415 nm)、藍光與紅光(630 nm)聯(lián)合療法以及紅光聯(lián)合ALA療法治療尋常痤瘡。

樊昕等[10]報道，將42例中、重度痤瘡患者隨機分為兩組，每組各21例，試驗組給予ALA-PDT治療，對照組單用紅光照射。結(jié)果試驗組采用ALA-PDT治療2周后有效率為52.4%，4周為85.7%，6周為95.2%；對照組總有效率在第2、4、6 周時分別為9.5%、23.8%和42.9%。經(jīng)3個月隨訪，試驗組6例痊愈患者皮損復(fù)發(fā)，1例出現(xiàn)少許炎性丘疹和小膿皰；對照組停止照光后開始出現(xiàn)不同程度的炎性丘疹、膿皰，甚至結(jié)節(jié)和囊腫。

2.4 紅斑鱗屑性皮膚病

PDT對銀屑病、扁平苔蘚、硬化萎縮性苔蘚、慢性苔蘚樣糠疹等紅斑鱗屑性皮膚病有治療作用。目前關(guān)于PDT治療紅斑鱗屑性皮膚病的文獻報道主要以銀屑病為主。

2.4.1 銀屑病 目前PDT治療銀屑病還處于試驗階段，銀屑病患者局部應(yīng)用ALA-PDT療法進行隨機對比研究并未獲滿意的臨床效果，反而在治療中和治療后時有疼痛事件發(fā)生。故PDT治療銀屑病存在一定的爭議，需要進一步的臨床觀察。與此相比，系統(tǒng)使用光敏劑同樣能促使銀屑病斑塊對光敏劑的選擇性吸收，并可使其在斑塊局部均勻分布，臨床實驗也證實這種治療方法是安全有效的。但系統(tǒng)使用光敏劑所引起的不良反應(yīng)是限制其發(fā)展的制約因素。因此要確定PDT治療銀屑病的臨床有效性，需要大量的臨床工作亟待解決，其中一個重要的方向是積極開發(fā)皮膚光敏持續(xù)時間短、不良反應(yīng)小的新型系統(tǒng)用光敏劑，另一方向則是進一步優(yōu)化局部PDT臨床治療方案。

Collins等[11]的研究證明了ALA-PDT具有清除銀屑病斑塊的潛力。局部使用20%ALA霜，治療后11～17 d 對其進行評估，22例患者中有7例顯示皮損有改善，36個治療皮損中有10個被完全清除，4個皮損經(jīng)1次治療后縮小50%，但是2周內(nèi)皮損復(fù)發(fā)。Beattie等[12]報道與窄譜紫外線治療銀屑病相比，PDT缺乏有效性和耐受性，因此PDT治療銀屑病還需進一步的研究和臨床觀察。

2.4.2 口唇扁平苔蘚 口唇扁平苔蘚（OLP）是發(fā)生于口唇部位的一種常見的慢性疾病，頑固難治。目前有文獻報道，采用亞甲基藍介導(dǎo)的光動力學(xué)療法(MB-PDT)治療，臨床觀察13例患者共26個皮損，經(jīng)治療后16個癥狀評分得到改善，4個角化性皮損完全消失，并且在治療后1周及隨后的12周隨訪中臨床癥狀及體征的評分也顯著降低，皮損面積平均縮小44.3%。由此認為，MB-PDT似乎是治療OLP的一種有效方法[13]。

2.4.3 外陰硬化萎縮性苔蘚 外陰硬化萎縮性苔蘚（VLS）是具有特定病因?qū)W的一種慢性炎癥性皮膚病，常見于老年女性。PDT 可明顯緩解VLS的瘙癢癥狀，其主要不良反應(yīng)為難以忍受的疼痛。Hillemanns等[14]對12例患有VLS的女患者外用ALA，并給予635 nm氬離子泵染料激光照射治療，共1～2個療程。結(jié)果顯示，10例患者的臨床癥狀明顯緩解，2例患者的皮損外觀得到改善，3例在治療過程中需靜脈應(yīng)用類罌粟堿，1例需全身麻醉。

2.5 微靜脈畸形

盡管有ALA-PDT治療鮮紅斑痣的報道，但目前多采用系統(tǒng)應(yīng)用光敏劑治療。光敏劑被注入血管后，可迅速被血管內(nèi)皮細胞吸收，一定時間內(nèi)血管內(nèi)外形成較大的濃度差，此時對鮮紅斑痣患者給予適當劑量和特定波長的激光照射，病灶血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生光敏反應(yīng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞腫脹、變性、壞死，組織機化后毛細血管閉鎖而紅斑消退。真皮血管外間質(zhì)與表皮細胞因不含或少含光敏劑，故不產(chǎn)生或僅產(chǎn)生輕微的可恢復(fù)的光敏反應(yīng)，這樣既有效地破壞了畸形的毛細血管網(wǎng)，又能完好地保留其上面及周圍的表皮組織。目前常用的光敏劑有HpD注射液、癌光啉注射液、海姆泊芬(HMME)。國內(nèi)外也有采用ALA靜脈給藥或局部外用光動力治療微靜脈畸形的報道，但ALA 分子量小，容易進出血管，病變周圍組織也常有較高的潴留量，與目前使用的光敏劑相比無優(yōu)勢，因此不作為首選。

劉凡光等[15]對21例鮮紅斑痣患者應(yīng)用PDT進行治療，發(fā)現(xiàn)HMME-PDT具有療效良好、局部反應(yīng)較輕、避光期較短且可重復(fù)治療等優(yōu)點。苑凱華[16]等報道以銅蒸汽激光光動力學(xué)治療鮮紅斑痣136例，治愈16例，基本治愈46例，好轉(zhuǎn)48例，鮮紅斑痣的治愈率為45.6%，好轉(zhuǎn)率為80.9%。

3 小結(jié)

臨床上采用PDT治療過程中可出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，探討其原因可能與PDT治療后組織病理改變和光敏劑本身的特性有關(guān)。PDT治療后短期局部出現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)為不同程度的瘙癢、紅斑、水腫，甚至出現(xiàn)水皰、急性痤瘡樣皮損。遠期的不良反應(yīng)可能有色素沉著、色素減退和瘢痕形成，一般不良反應(yīng)可在1～2周內(nèi)消失[17]。皮膚光敏是PDT治療后出現(xiàn)的最主要的不良反應(yīng)，多由皮膚上光敏劑沉積所致。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，照光過程中應(yīng)避免局部重疊光照。為了光照準確，可將照射部位分為幾個部分，照射面部時要對眼睛、眼結(jié)膜、口唇、黏膜做好防護。照射后進行充分冷敷，可減輕紅斑、腫脹，并提高療效。另外疼痛也是PDT治療后常見的不良反應(yīng)，主要與光源照射后產(chǎn)生的PpⅨ活性強度以及照射光源的照射強度密切相關(guān)。PpⅨ的活性越強或者照射的能量越高疼痛越明顯，而與皮損類型、部位、治療次數(shù)和患者年齡無明顯的相關(guān)性[18]。由于疼痛程度可能與光照的強度相關(guān)，采用逐級遞增的方式增加光照能量可以增加患者的耐受性，大部分患者對疼痛能耐受。如果疼痛難忍，如治療生殖器部位皮損時，可以使用利多卡因浸潤麻醉。

另外，PDT產(chǎn)生的毒性反應(yīng)有部位特異性，并與所照射的器官和光敏劑對靶組織選擇性作用的程度有關(guān)。治療前應(yīng)仔細詢問病史，避開可能的禁忌證 ；某些光敏劑需先進行皮試；治療時光敏劑及激光照射劑量的確定應(yīng)從多種因素綜合考慮，對于治療經(jīng)驗不足者，保證安全為第一原則，從小劑量開始逐次增加。重復(fù)治療者應(yīng)等光敏劑完全排出，治療部位完全恢復(fù)正常后再進行下一次治療。使用的光敏劑不同，兩次治療的間隔時間也不同。如果初次照射后患者不能耐受其光照，下次照射時應(yīng)減少光照能量密度。

PDT的治療不易損傷正常的皮膚組織，具有良好的美容效果，且相對安全方便。但該方法仍有其一定的局限性， 如光源穿透力相對有限，很難穿透到深層，疾病的浸潤深度等會影響其預(yù)后，如在深層腫瘤中反應(yīng)差等。目前PDT治療方法尚未標準化，各個醫(yī)院的治療方案亦存在一定的差異，因此有待進一步探索最佳治療方案，包括各種疾病光敏劑的選擇、促進藥物滲透的方法、敷藥時間、光源的選擇、合理的光照時間以及治療頻率，以期獲得最好的療效和最小的不良反應(yīng)。隨著研究的不斷深入，PDT勢必會在皮膚病治療中逐漸取代一些傳統(tǒng)的方法，為更多疾病的治療提供一種更好的選擇。

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