臨床無肌病性皮肌炎的診斷及治療

劉 宇，王 雷，劉玉峰

無肌病性皮肌炎是皮肌炎（dermatomyositis，DM）的特殊亞型，其中部分患者的發(fā)病與嚴重的肺部病變及惡性腫瘤相關(guān)。1975年Krain[1]發(fā)現(xiàn)臨床上有一部分患者具有皮肌炎的典型皮損，但并沒有近端肌無力等肌肉癥狀。1979年P(guān)earson[2]正式提出“無肌病性皮肌炎”(amyopathic dermatomyositis，ADM)這一術(shù)語，并認為它是皮肌炎的一種臨床亞型。本文就臨床無肌病性皮肌炎的診斷及治療綜述如下。

1 ADM診斷標準

1991年Euwer等[3]提出ADM的診斷標準：①Gottron丘疹及眶周的水腫性淡紫色斑疹；②皮損組織病理檢查符合皮肌炎改變；③有皮膚損害后2年內(nèi)臨床上沒有任何近端肌受累的表現(xiàn)；④在病程的最初2年內(nèi)肌酶譜，包括肌酸激酶(CK)和醛縮酶(ALD)正常。同時將ADM患者分為3類：① 僅有皮肌炎的典型皮損，并無主觀和客觀肌炎的表現(xiàn)；②有皮損表現(xiàn)，有肌痛或肌無力主觀癥狀，但客觀上實驗室檢查全部正常；③ 臨床上沒有肌無力癥狀，但病程中肌病的實驗室檢查有時會出現(xiàn)異常。1999年Sontheimer[4]對ADM的診斷標準進行了修正，具體如下：① 具有特征性的皮肌炎皮膚損害持續(xù)6個月以上；② 無臨床證據(jù)表明肌無力及肌酶譜異常；③如果行肌電圖、肌肉活檢、磁共振等肌肉檢查，結(jié)果應(yīng)在正常范圍內(nèi)；并除外最初6個月內(nèi)經(jīng)過連續(xù)2個月以上的免疫抑制劑治療及使用了能導致皮肌炎樣皮膚損害的藥物如羥基脲、他汀類降脂藥等。對于那些就診時病程還不足2年，且符合上述診斷標準者臨床建議診斷為臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，C-ADM）， 包 括 ADM和低肌病性皮肌炎（hypomyopathic dermatomyositis，HDM），兩者均具有DM的典型皮損，后者指沒有明顯的肌無力癥狀，但肌炎相關(guān)的實驗室檢查有時會出現(xiàn)輕度異常。

2 ADM實驗室診斷方法

2.1 肌肉損傷相關(guān)指標

2.1.1 肌酶 包括肌酸激酶，醛縮酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶等，均在正常范圍或輕度升高，其中肌酸激酶和醛縮酶最具有代表性，應(yīng)在整個治療期間定期監(jiān)測。

2.1.2 肌電圖 正?；騼H輕度異常。

2.1.3 肌肉活檢 正常，有時僅有少量炎性細胞浸潤，通常以淋巴細胞為主，肌纖維無明顯破壞。在沒有典型皮損時，該項檢查對于確定診斷和排除其他炎癥性肌病非常重要。

2.1.4 影像學檢查 超聲、磁共振、P-31磁共振光譜法及鉈201肌肉掃描對發(fā)現(xiàn)亞臨床肌肉病變較為敏感，有助于對患者進行病情評估及確定肌肉活檢的適當部位，同時磁共振和P-31磁共振光譜法也可用于對患者的隨訪及治療效果的評估[5,6]。

2.2 組織病理學改變

ADM的組織病理學改變，類似系統(tǒng)性紅斑狼瘡，常有灶性角化不全，表皮萎縮，基底細胞空泡變性，表皮基膜增厚；真皮中上部血管周圍及間質(zhì)內(nèi)少量至中等量淋巴細胞浸潤，常見噬色素細胞；真皮網(wǎng)狀層內(nèi)黏蛋白沉積，真皮中上部不同程度的水腫，毛細血管擴張、充血、紅細胞外溢。Gottron丘疹的組織病理表現(xiàn)為苔蘚樣浸潤，有棘層增生而沒有表皮萎縮。

2.3 自身抗體

自身抗體陽性不是診斷ADM的必須標準，但可以起到提示作用?？购丝贵w（ANA）陽性率較低，肌炎特異性抗體如抗Jo -1及抗Mi-2抗體多為陰性。有文獻報道血清抗CADM-140抗體（anti-clinically amyopathic dermatomyositis-140 antibody）抗、PL-7抗體（antithreonyl-tRNA synthetase）及血清KL-6(Krebs Von den Lungen-6)陽性與肺間質(zhì)病變可能有關(guān)，且可能是病變活動的敏感指標[7-9]。近來發(fā)現(xiàn)抗CADM-140抗體所識別的自身抗原為黑素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene-5，MDA-5），該抗體可能是伴發(fā)急進型肺間質(zhì)病變的可靠標志[10]。

2.4 并發(fā)肺間質(zhì)病變的相關(guān)檢查

2.4.1 肺部CT檢查 可以早期發(fā)現(xiàn)間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung diseases，ILD），應(yīng)作為CADM患者的常規(guī)檢查。即使患者無臨床肺部癥狀，肺部CT檢查也可發(fā)現(xiàn)肺部已受累。

2.4.2 肺功能檢查 肺容量減少，彌散功能降低；有報道監(jiān)測肺一氧化碳彌漫量可能對早期發(fā)現(xiàn)肺間質(zhì)病變有幫助[11]。

2.4.3 肺活檢 可以明確診斷，根據(jù)組織病理表現(xiàn)可指導治療。但肺活檢為有創(chuàng)性檢查，因而限制了它的臨床應(yīng)用。

2.4.4 CD4/CD8比值檢測 Suda等[12]發(fā)現(xiàn) 支氣管肺泡灌洗液中的CD4/CD8比值往往在急性型CADM-ILD患者中更高。

3 CADM的治療

3.1 皮膚病變的治療

皮損的治療往往較為困難。遮光非常關(guān)鍵，可以外用防曬劑、保濕劑、糖皮質(zhì)激素及他克莫司等。亦可以口服氯喹、羥氯喹或氨苯砜。近年來發(fā)現(xiàn)立妥昔單抗及甲氨蝶呤對DM的皮損有效[13,14]。

3.2 并發(fā)惡性腫瘤的治療

近來有文獻報道CADM并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為14.0%[15]。CADM與鼻咽癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤、乳頭狀漿液性卵巢癌等相關(guān)，且可出現(xiàn)在病程中的任一階段，因此應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意，對CADM患者應(yīng)進行腫瘤的篩查。有報道顯示在成人DM患者發(fā)生壞死性皮損時，較易伴發(fā)惡性腫瘤[16]，但是否與CADM并發(fā)惡性腫瘤相關(guān)尚未有相關(guān)報道。 目前尚無大樣本數(shù)據(jù)證實CADM相關(guān)惡性腫瘤的危險因子。對并發(fā)惡性腫瘤的患者應(yīng)主要針對腫瘤進行治療，原發(fā)病灶治療后皮損可好轉(zhuǎn)或消退。

3.3 并發(fā)肺部病變的治療

CADM并發(fā)肺部損害，包括肺間質(zhì)病變，縱膈氣腫，肺間質(zhì)纖維化等，其中以肺間質(zhì)病變最常見、最嚴重。肺部病變可以是ADM的首發(fā)癥狀，也可出現(xiàn)在不同的病程階段。有報道CADM并發(fā)ILD的發(fā)生率高且致死率極高[15]，通常臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難、干咳，聽診肺部有濕啰音或捻發(fā)音。 根據(jù)臨床表現(xiàn)和疾病進程可將ILD的患者分為3類：①急進型：ILD癥狀出現(xiàn)后1個月內(nèi)出現(xiàn)進行性呼吸困難并最終呼吸衰竭；②緩慢型：病情進展緩慢，一般6個月內(nèi)病情不出現(xiàn)惡化而死亡；③無癥狀型：無肺部癥狀，但CT等相關(guān)檢查示肺部已受累。急進型ILD的預(yù)后非常兇險，病死率高，早期給予合理的治療非常關(guān)鍵。一線治療藥物包括糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，如甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和環(huán)孢素等。Ideura等[17]發(fā)現(xiàn)，ADM并發(fā)肺間質(zhì)病變與皮肌炎及多發(fā)性肌炎相關(guān)肺間質(zhì)病變相比，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)及預(yù)后很差。對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳的患者需及時加用免疫抑制劑等[18]。甲氨蝶呤或硫唑嘌呤多用于治療復發(fā)患者，前者的不良反應(yīng)較小，應(yīng)用較為廣泛。環(huán)孢素常用于并發(fā)間質(zhì)性肺炎、有糖皮質(zhì)激素耐受的患者，且可用于兒童[19]。對有肺纖維化的患者，Sugisaki等[20]系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素或環(huán)磷酰胺治療了2例患者，均取得滿意療效。二線治療主要為靜脈用免疫球蛋白及霉酚酸酯（MMF），前者對難治性皮損療效較好，對抵抗力下降、并發(fā)有感染的患者比較適用。MMF對結(jié)締組織疾病相關(guān)的ILD具有保護作用[21]。 Saketkoo等[22]報道MMF可以減少或停止糖皮質(zhì)激素的用量而不加重病情，它具有抗纖維化的作用，因而比環(huán)磷酰胺更有效。三線治療包括生物制劑，如抗腫瘤壞死因子-α制劑英夫利昔單抗，該類藥物可能成為未來的一種治療方法，但該藥價格昂貴，其安全性和有效性尚需更多的臨床研究。也有人用造血干細胞移植及PMX（polymyxin B-immobilized fiber column hemoperfusion，多粘菌素B固定化纖維柱血液灌流）治療成功的病例[23]。

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