脂聯(lián)素與2型糖尿病大血管并發(fā)癥的關(guān)系探討

西安市第四醫(yī)院 （西安710004） 徐 琳 謝 璇 趙魁彥 龔惠紅 宋民喜

研究證實(shí)，脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等［1］有關(guān)，本研究通過測(cè)定不同階段2型糖尿病患者血清APN的水平，以了解APN與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1 對(duì) 象 100例2型糖尿病患者，全部符合1999年WHO診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均排除可能影響糖代謝及脂代謝的其他內(nèi)分泌疾病、慢性肝炎病史、原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系感染、惡性腫瘤、糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變、服用噻唑烷二酮類藥物、3周內(nèi)發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥者。正常對(duì)照組20例，均排除糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心腦肝腎等疾病及其他內(nèi)分泌疾病。病例及對(duì)照的選擇均遵照隨機(jī)，單盲的原則進(jìn)行。大血管病變的診斷須符合以下至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①有冠心病病史或心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影確診為臨床型冠心?。虎谟心X血管病史或頭顱CT或MRI確診患腦梗死、腦出血；③彩色多普勒超聲檢查提示頸部動(dòng)脈有斑塊或狹窄；④有下肢動(dòng)脈閉塞性疾病史或彩色多普勒超聲檢查提示下肢動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或閉塞。所有對(duì)象分為3組：①正常健康對(duì)照組（NC組）20例，其中男12例，女8例，年齡46±14歲；②單純2型糖尿病組（T2DM組）46例，男30例，女16例，年齡49±13歲；③2型糖尿病合并大血管病變組（T2DM＋MA組）54例，其中男34例，女20例，年齡50±17歲。

2 方 法 ①測(cè)定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）；測(cè)定腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比（WHR）；測(cè)血壓。②生化指標(biāo)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）的測(cè)定按臨床常規(guī)方法。③血清APN：靜脈血2ml于試管中靜置30min，2000r／min離心3min，分離血清，－80℃保存，待測(cè)APN水平。APN測(cè)定采用ELISA法（美國(guó)Linco公司）。④各項(xiàng)臨床檢查：行心電圖或超聲心動(dòng)圖，頭顱CT或MRI，頸部或雙下肢動(dòng)脈彩色多普勒超聲，眼底鏡檢查。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有檢測(cè)結(jié)果采用ˉx±s表示，數(shù)據(jù)分析采用方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 3組間一般臨床指標(biāo)及血清APN比較 見表1。T2DM 組，T2DM＋MA 組的BMI、WHR、DBP、TC、HbA1c、FPG水平均顯著高于NC組（P＜0.05）；T2DM＋MA組的SBP顯著高于NC組（P＜0.05）；余指標(biāo)間無顯著性差異。NC組，T2DM組及T2DM＋MA組血清APN依次降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 3組血清APN、臨床和生化指標(biāo)的比較（ˉx±s）

2 單因素相關(guān)分析 見表2。血清APN水平與BMI、WHR、TC、HbA1c呈顯著負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.51、－0.48、－0.39、－0.78，均P＜0.05）。

表2 血清APN與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

3 多元逐步回歸分析 在大血管病變組，以APN為因變量，以BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC、LDL－C、HDL－C、HbA1c、FPG 為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)WHR、TC最后進(jìn)入方程，成為影響脂聯(lián)素水平的最為顯著的因素。標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為：－0.22，－0.19，P均＜0.001。

討 論

1995年，Scherer等［2］首次發(fā)現(xiàn)APN的存在，將其命名 為 ACRP30（adipocyte complement－related protein of 30kDa）。多年國(guó)內(nèi)外研究表明APN具有抗高血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、防止肝纖維化、抑制腫瘤生長(zhǎng)、影響骨代謝等重要特性，是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子。本研究結(jié)果表明2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，合并大血管并發(fā)癥的糖尿病患者血清APN水平進(jìn)一步顯著降低，提示APN與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，糖尿病患者血清APN水平的下降可能是大血管病變的信號(hào)。APN對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用機(jī)制可能為：①APN通過抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)粘附因子－1、E－選擇素、血管細(xì)胞粘附因子－1的表達(dá)，阻止了腫瘤壞死因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞與主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用［3］。②APN抑制巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇酯的攝取，減少巨噬細(xì)胞A類清道夫受體（MSR）的基因表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化［4］。③APN還抑制氧化的低密度脂蛋白膽固醇與吞噬細(xì)胞的結(jié)合，抑制單核細(xì)胞增殖，減低其細(xì)胞周期活性，抑制脂多糖刺激的TNF－γ表達(dá)。④APN減少生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成，同時(shí)減少肝素結(jié)合－表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增生和遷移［5］。

在以球型APN分子刺激內(nèi)皮細(xì)胞的過程中，可觀察到腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（PKB）、核因子kB（NF－kB）及促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信號(hào)分子的活化，提示脂聯(lián)素涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［6］。AMPK信號(hào)通過在肝臟、骨骼肌、脂肪細(xì)胞中具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝和改善胰島素抵抗的作用。此外，AMPK還可促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）第633位蘇氨酸殘基和第1179位絲氨酸殘基的磷酸化而使之活化［7］，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成。內(nèi)皮細(xì)胞NO水平的增加不僅可使血管擴(kuò)張，改善內(nèi)皮功能和組織供氧，同時(shí)具有抗炎作用，減少白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附。炎癥狀態(tài)下，動(dòng)脈外膜的成纖維細(xì)胞可發(fā)生增生向內(nèi)膜遷徙，并轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，最終成為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一部分。APN可使動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的AMPK活性增強(qiáng)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，減少血管外膜炎癥因子的分泌，抑制外膜成纖維細(xì)胞增生及向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終減少動(dòng)脈粥樣斑塊面積并穩(wěn)定斑塊［8］。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，相關(guān)分析顯示血清APN與BMI、WHR、TC、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)WHR、TC成為影響脂聯(lián)素水平的最為顯著的因素。提示APN降低可能參與了2型糖尿病的發(fā)生，APN水平下降與高血糖、肥胖等有關(guān)。APN在2型糖尿病發(fā)生中的作用尚未完全明確。APN基因在人類染色體上定位于3q27，這一位點(diǎn)恰恰是糖尿病的敏感位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)APN可能是通過影響骨骼肌及肝臟的受體，來達(dá)到干預(yù)胰島素的作用，APN可能通過減少骨骼肌和肝臟中甘油三酯的含量而增加胰島素的敏感性，從而達(dá)到降低血糖的效果，因?yàn)榭梢栽黾由鲜鼋M織細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的氧化［9］。

綜上，低APN水平與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥相關(guān)，與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，提高APN水平有可能減少糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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