脂聯(lián)素與2型糖尿病大血管并發(fā)癥的關(guān)系探討

西安市第四醫(yī)院 （西安710004） 徐 琳 謝 璇 趙魁彥 龔惠紅 宋民喜

研究證實(shí)，脂聯(lián)素（Adiponectin，APN）與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等［1］有關(guān)，本研究通過(guò)測(cè)定不同階段2型糖尿病患者血清APN的水平，以了解APN與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥的關(guān)系。

對(duì)象與方法

1 對(duì) 象 100例2型糖尿病患者，全部符合1999年WHO診斷分型標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均排除可能影響糖代謝及脂代謝的其他內(nèi)分泌疾病、慢性肝炎病史、原發(fā)性腎臟疾病、泌尿系感染、惡性腫瘤、糖尿病腎病及糖尿病視網(wǎng)膜病變、服用噻唑烷二酮類(lèi)藥物、3周內(nèi)發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥者。正常對(duì)照組20例，均排除糖尿病、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心腦肝腎等疾病及其他內(nèi)分泌疾病。病例及對(duì)照的選擇均遵照隨機(jī)，單盲的原則進(jìn)行。大血管病變的診斷須符合以下至少一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①有冠心病病史或心電圖、超聲心動(dòng)圖、冠狀動(dòng)脈造影確診為臨床型冠心??；②有腦血管病史或頭顱CT或MRI確診患腦梗死、腦出血；③彩色多普勒超聲檢查提示頸部動(dòng)脈有斑塊或狹窄；④有下肢動(dòng)脈閉塞性疾病史或彩色多普勒超聲檢查提示下肢動(dòng)脈粥樣硬化、狹窄或閉塞。所有對(duì)象分為3組：①正常健康對(duì)照組（NC組）20例，其中男12例，女8例，年齡46±14歲；②單純2型糖尿病組（T2DM組）46例，男30例，女16例，年齡49±13歲；③2型糖尿病合并大血管病變組（T2DM＋MA組）54例，其中男34例，女20例，年齡50±17歲。

2 方 法 ①測(cè)定身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（BMI）；測(cè)定腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比（WHR）；測(cè)血壓。②生化指標(biāo)：甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）的測(cè)定按臨床常規(guī)方法。③血清APN：靜脈血2ml于試管中靜置30min，2000r／min離心3min，分離血清，－80℃保存，待測(cè)APN水平。APN測(cè)定采用ELISA法（美國(guó)Linco公司）。④各項(xiàng)臨床檢查：行心電圖或超聲心動(dòng)圖，頭顱CT或MRI，頸部或雙下肢動(dòng)脈彩色多普勒超聲，眼底鏡檢查。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，所有檢測(cè)結(jié)果采用ˉx±s表示，數(shù)據(jù)分析采用方差分析，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn)。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析及多元逐步回歸分析。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。P＜0.05表明有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 3組間一般臨床指標(biāo)及血清APN比較 見(jiàn)表1。T2DM 組，T2DM＋MA 組的BMI、WHR、DBP、TC、HbA1c、FPG水平均顯著高于NC組（P＜0.05）；T2DM＋MA組的SBP顯著高于NC組（P＜0.05）；余指標(biāo)間無(wú)顯著性差異。NC組，T2DM組及T2DM＋MA組血清APN依次降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 3組血清APN、臨床和生化指標(biāo)的比較（ˉx±s）

2 單因素相關(guān)分析 見(jiàn)表2。血清APN水平與BMI、WHR、TC、HbA1c呈顯著負(fù)相關(guān)（r值分別為－0.51、－0.48、－0.39、－0.78，均P＜0.05）。

表2 血清APN與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性

3 多元逐步回歸分析 在大血管病變組，以APN為因變量，以BMI、WHR、SBP、DBP、TG、TC、LDL－C、HDL－C、HbA1c、FPG 為自變量，進(jìn)行多元逐步回歸分析，發(fā)現(xiàn)WHR、TC最后進(jìn)入方程，成為影響脂聯(lián)素水平的最為顯著的因素。標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為：－0.22，－0.19，P均＜0.001。

討 論

1995年，Scherer等［2］首次發(fā)現(xiàn)APN的存在，將其命名 為 ACRP30（adipocyte complement－related protein of 30kDa）。多年國(guó)內(nèi)外研究表明APN具有抗高血糖、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、防止肝纖維化、抑制腫瘤生長(zhǎng)、影響骨代謝等重要特性，是一個(gè)很有潛力的脂肪細(xì)胞因子。本研究結(jié)果表明2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，合并大血管并發(fā)癥的糖尿病患者血清APN水平進(jìn)一步顯著降低，提示APN與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，糖尿病患者血清APN水平的下降可能是大血管病變的信號(hào)。APN對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用機(jī)制可能為：①APN通過(guò)抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)粘附因子－1、E－選擇素、血管細(xì)胞粘附因子－1的表達(dá)，阻止了腫瘤壞死因子介導(dǎo)的單核細(xì)胞與主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用［3］。②APN抑制巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇酯的攝取，減少巨噬細(xì)胞A類(lèi)清道夫受體（MSR）的基因表達(dá)，抑制巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化［4］。③APN還抑制氧化的低密度脂蛋白膽固醇與吞噬細(xì)胞的結(jié)合，抑制單核細(xì)胞增殖，減低其細(xì)胞周期活性，抑制脂多糖刺激的TNF－γ表達(dá)。④APN減少生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的DNA合成，同時(shí)減少肝素結(jié)合－表皮生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增生和遷移［5］。

在以球型APN分子刺激內(nèi)皮細(xì)胞的過(guò)程中，可觀察到腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），蛋白激酶B（PKB）、核因子kB（NF－kB）及促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）等多種信號(hào)分子的活化，提示脂聯(lián)素涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［6］。AMPK信號(hào)通過(guò)在肝臟、骨骼肌、脂肪細(xì)胞中具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝和改善胰島素抵抗的作用。此外，AMPK還可促進(jìn)內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）第633位蘇氨酸殘基和第1179位絲氨酸殘基的磷酸化而使之活化［7］，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成。內(nèi)皮細(xì)胞NO水平的增加不僅可使血管擴(kuò)張，改善內(nèi)皮功能和組織供氧，同時(shí)具有抗炎作用，減少白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的粘附。炎癥狀態(tài)下，動(dòng)脈外膜的成纖維細(xì)胞可發(fā)生增生向內(nèi)膜遷徙，并轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，最終成為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一部分。APN可使動(dòng)脈外膜成纖維細(xì)胞的AMPK活性增強(qiáng)，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）的活性，減少血管外膜炎癥因子的分泌，抑制外膜成纖維細(xì)胞增生及向肌纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化，最終減少動(dòng)脈粥樣斑塊面積并穩(wěn)定斑塊［8］。

本研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清APN水平顯著低于NC組，相關(guān)分析顯示血清APN與BMI、WHR、TC、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，多元回歸分析發(fā)現(xiàn)WHR、TC成為影響脂聯(lián)素水平的最為顯著的因素。提示APN降低可能參與了2型糖尿病的發(fā)生，APN水平下降與高血糖、肥胖等有關(guān)。APN在2型糖尿病發(fā)生中的作用尚未完全明確。APN基因在人類(lèi)染色體上定位于3q27，這一位點(diǎn)恰恰是糖尿病的敏感位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)APN可能是通過(guò)影響骨骼肌及肝臟的受體，來(lái)達(dá)到干預(yù)胰島素的作用，APN可能通過(guò)減少骨骼肌和肝臟中甘油三酯的含量而增加胰島素的敏感性，從而達(dá)到降低血糖的效果，因?yàn)榭梢栽黾由鲜鼋M織細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的氧化［9］。

綜上，低APN水平與2型糖尿病及其大血管并發(fā)癥相關(guān)，與糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，提高APN水平有可能減少糖尿病及其大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

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