pazopanib中間體的合成工藝研究

劉媛媛 謝文燕

（中國藥科大學制藥有限公司 江蘇 南京 210009)

酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體,通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細胞的信號傳遞,從而達到抗腫瘤的目的[1]。受體酪氨酸激酶抑制劑包括單靶點酪氨酸激酶抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑。Pazopanib屬第二代多靶點酪氨酸激酶抑制劑對抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體 （VEGFR-1,-2,-3）,血小板源生長因子受體（PDGFR）以及c-kit效果明顯。

中間體1的合成線路

1 實驗部分

1.1 實驗儀器與設(shè)備

Varian Mercury VS 300核磁共振儀 美國Varian公司

2-乙基苯胺 上海海曲化工有限公司，濃硫酸，冰醋酸，發(fā)煙硝酸，環(huán)己烷，亞硝酸叔丁酯，乙酸乙酯，二甲基亞砜，均為市售分析純

1.2 合成步驟

1.2.1 2-乙基-5-硝基苯胺(3)的合成

36.9 mL(0.3mol)2-乙基苯胺(化合物2)溶解于150mL濃H2SO4中并冷卻至0℃，滴加19.0mL(0.45mol)發(fā)煙硝酸，溫度不超過5℃。滴加后于室溫攪拌反應30min，再倒入冰水(約1500mL)中，用NaOH小心中和并過濾，粗品用環(huán)己烷重結(jié)晶得化合物 3 純品 22g（66%），M.P.=60.8～61.8℃。 (文獻[2]：M.P.=61～62℃)

1.2.2 3-甲基-6-硝基-1H-吲唑(4)的合成[19]

室溫下，將23mL(0.15mol)亞硝酸叔丁酯溶解于80mL乙酸溶液，滴加到22g(0.13mol)化合物3的660mL冰醋酸溶液中。滴加完成后將溶液攪拌30min，在真空下除去乙酸，得到橙色固體。將固體溶解于約240ml乙酸乙酯中，并用3×200mL的飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機層用MgSO4干燥，濃縮得化合物4粗品20.68g(89%)，M.P.=176～179℃。

1.2.3 2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(1)的合成

20.68 g(0.12mol)化合物 4攪拌溶于 65mL DMSO，用6.4mL(0.12mol)濃硫酸處理，產(chǎn)生厚粘合液，然后加入32.0mL(0.36mol)硫酸二甲酯，氮氣保護，加熱50℃反應72h。然后冷卻至室溫，緩慢加入160mL飽和碳酸氫鈉溶液，加320mL×2二氯甲烷萃取，二氯甲烷層加水320mL洗滌。然后有機層加入160mL正丙醇，濃縮除去二氯甲烷，固體過濾，黃色固體用60mL正庚烷洗滌，烘干，得化合物1純品11.05g(65%)，M.P.=183.6～185.4℃。 (M.P.=185～186℃)

2 結(jié)果與討論

化合物3的純化，重結(jié)晶溶劑改用環(huán)己烷代替石油醚，化合物3在石油醚中幾乎不溶，而在環(huán)己烷溶液中的溶解度隨溫度變化較大，產(chǎn)率得到提高，節(jié)省溶劑用量，為一合適的重結(jié)晶溶劑?；衔?的制備中，改變投料摩爾比，5-硝基-2-乙基苯胺：亞硝酸叔丁酯=1：1.15，使化合物3完全反應，提高產(chǎn)率，而亞硝酸叔丁酯可直接減壓蒸干，對后續(xù)反應無影響?；衔?的制備中，甲基化試劑還可選擇三甲氧鎓四氟硼酸，但其價格昂貴，不利于大規(guī)模生產(chǎn)；也可選擇三氟化硼醚，但此反應條件要求苛刻，需在-70℃反應，產(chǎn)率較低，也不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。所以本實驗甲基化試劑選擇硫酸二甲酯，價格便宜產(chǎn)率較高，有放大生產(chǎn)地可能。

［1］Mendelsohn J.Epidermal growth factor receptor inhibition by a monoclonal antibody as anticancer therapy[J].Clin Cancer Res,1997,3(12):2703－2707.

［2］Corwin Hansch,Nitration of o-Acetylaminoethylbenzen[J].The Journal of Organic Chemistry,1955,20：1026－1029.