抗艾滋病藥物的評價與預(yù)測模型

鄧麟,顧立偉,王鋒剛,王經(jīng)民

(西北農(nóng)林科技大學(xué),陜西 楊凌 712100)

抗艾滋病藥物的評價與預(yù)測模型

鄧麟,顧立偉,王鋒剛,王經(jīng)民

(西北農(nóng)林科技大學(xué),陜西 楊凌 712100)

第一問中對CD4數(shù)量和HIV濃度隨周期變化分別建立線性模型和二次模型,由數(shù)據(jù)確立中度患者CD 4隨時間變化模型為:C(T)=0.0496T+3.0659,HIV隨時間變化為:H(T)=0.0044T2-0.2317T+4.2899.確定最佳治療終止時間為:輕度患者28.90周,中度患者31.97周,重度患者為40.86周,平均最佳終止治療時間33.91周.第二問中得出療法4效果最好,療法3次之,療法1最差.然后通過建立了回歸分析模型,對最優(yōu)療法進行預(yù)測,得到最佳終止治療時間為25.53周.第三問在第二問的基礎(chǔ)上增加了治療費用對治療效果的影響,計算得出:療法3為最優(yōu),療法1次之,療法2最差.用療法3的數(shù)據(jù)進行作圖分析得到療法3的最佳治療終止時間為40周.

CD 4;HIT;健康指數(shù);模糊綜合評判;評價比

1 問題的重述

艾滋病是當(dāng)前人類社會最嚴(yán)重的瘟疫之一,英文簡稱AIDS,它是由艾滋病毒(英文簡稱HIV)引起的.這種病毒破壞人的免疫系統(tǒng),使人體喪失抵抗各種疾病的能力,從而嚴(yán)重危害人的生命.人類免疫系統(tǒng)的CD4細(xì)胞在抵御HIV的入侵中起著重要作用,當(dāng)CD 4被HIV感染而裂解時,其數(shù)量會急劇減少,HIV將迅速增加,導(dǎo)致AIDS發(fā)作.

艾滋病治療的目的,是盡量減少人體內(nèi)HIV的數(shù)量,同時產(chǎn)生更多的CD4,至少要有效地降低CD4減少的速度,以提高人體免疫能力.現(xiàn)在得到了美國艾滋病醫(yī)療試驗機構(gòu)ACTG公布的兩組數(shù)據(jù).ACTG320是同時服用zidovudine(齊多夫定),lam ivudine(拉美夫定)和indinavir(茚地那韋)3種藥物的300多名病人每隔幾周測試的CD4和HIV的濃度(每毫升血液里的數(shù)量).將1300多名病人隨機地分為4組,每組按下述4種療法中的一種服藥,大約每隔8周測試的CD 4濃度(這組數(shù)據(jù)缺HIV濃度,它的測試成本很高).4種療法的日用藥分別為:600mg zidovudine或400mg didanosine(去羥基苷),這兩種藥按月輪換使用;600mg zidovudine加2.25 mg zalcitabine(扎西他濱);600 mg zidovudine加400 mg didanosine;600 mg zidovudine加400mg didanosine,再加400mg nevirapine(奈韋拉平).請你完成以下問題:

(1)利用所給的數(shù)據(jù),預(yù)測繼續(xù)治療的效果,或者確定最佳治療終止時間(繼續(xù)治療指在測試終止后繼續(xù)服藥,如果認(rèn)為繼續(xù)服藥效果不好,則可選擇提前終止治療).

(2)利用所給的數(shù)據(jù),評價4種療法的優(yōu)劣(僅以CD 4為標(biāo)準(zhǔn)),并對較優(yōu)的療法預(yù)測繼續(xù)治療的效果,或者確定最佳治療終止時間.

(3)艾滋病藥品的主要供給商對不發(fā)達國家提供的藥品價格如下:600mg zidovudine 1.60美元,400mg didanosine 0.85美元,2.25 mg zalcitabine 1.85美元,400 mg nevirapine 1.20美元.如果病人需要考慮4種療法的費用,對(2)中的評價和預(yù)測(或者提前終止)有什么改變.

2 基本假設(shè)

1由于測試的患者病情程度不同,假設(shè)可以分為輕度、中度和重度患者,分類相同的所有患者可以視為一個人來處理;

2假設(shè)在病毒產(chǎn)生抗藥性之前,CD4細(xì)胞數(shù)量與用藥時間成線性關(guān)系;

3服藥時間的長短與健康系數(shù)的自然對數(shù)成反比;

4假設(shè)測試的患者均沒有因受到其它疾病感染而使H IV和CD 4數(shù)量發(fā)生很大波動;

5在用藥的情況下,如果艾滋病患者體內(nèi)的HIV濃度增長率大于了CD4數(shù)量的增長率時,假設(shè)這種藥對艾滋病的療效不理想,沒有必要再繼續(xù)服用下去;

6假設(shè)四種療法的費用只包括藥物的費用.

3 符號說明

T艾滋病患者開始服藥以來的時間(單位:周);

H(T)T周時艾滋病患者體內(nèi)的HIV病毒濃度;

C(T)T周時艾滋病患者體內(nèi)的CD4的濃度;

W在采用某一種療法時各個年齡段在該療法中的權(quán)重分配向量;

R在評價四種療法過程中僅以CD4數(shù)目為標(biāo)準(zhǔn)時的單因素評判矩陣;

A四種療法的模糊評判矩陣;

i治療方法,取1,2,3,4;

Pi采用第i種療法所用藥品的周費用(單位:美元,i=1,2,3,4);

δi采用第i種療法治療時患者體內(nèi)的CD4數(shù)量隨時間的平均變化率;

Mi第i種療法的性價比(即治療效果和用這種方法所用藥品費用的比值).

4 問題分析

此題目要求以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)建立合適的AIDS藥物治療效果的預(yù)測和評價模型,但需要對數(shù)據(jù)篩如測試周期較少而且兩個指標(biāo)CD4細(xì)胞數(shù)量和HIV病毒濃度測試不同步等.

考慮到測試患者的健康程度具有差異性,即使同步測試的患者(如都從0開始測試)其CD4數(shù)量與HIV濃度變化也是不同的.于是可以考慮用一個健康系數(shù)把患者分為三類:輕度患者、中度患者和重度患者,從而把數(shù)據(jù)進行聚類分析.

開始用藥時,H IV病毒會被大量殺滅,數(shù)目會有一個快速下降過程,而CD 4數(shù)量會呈上升趨勢.由于微生物會產(chǎn)生突變和抗藥性,當(dāng)HIV對藥物完全抗藥后就會又大量繁殖,又會呈上升趨勢,于是可以假設(shè)HIV濃度隨時間服從二次曲線規(guī)律,而CD 4數(shù)量隨時間服從線性規(guī)律.

當(dāng)HIV產(chǎn)生抗性后增長的速率(二次曲線的斜率),超過CD 4增長速率(直線斜率)時,藥物已經(jīng)完全失效,此時為最佳的治療終止時間.

問題二要求對四種療法的優(yōu)劣性進行評價,由于數(shù)據(jù)較復(fù)雜且評價指標(biāo)CD4隨著年齡不同和治療時間長短有著差異性,同時評價指標(biāo)又僅有CD4一個,考慮用單級模糊綜合評判來對四種療法的優(yōu)劣性進行評價.復(fù)雜數(shù)據(jù)需要進行分組:按年齡分組,屬于以不同年齡段的個體為單位,結(jié)果可能會更符合常規(guī);而按周期分組屬于不考慮因年齡的不同個體之間存在著差異,以整體的治療時間為單位對整個用藥過程進行分析這樣的結(jié)果可能會在理論上更準(zhǔn)確.通過評價確定出較優(yōu)的療法,對其進行預(yù)測,這里考慮用回歸的方法建立模型進而判斷治療效果.

問題三只是在問題二的基礎(chǔ)之上增加了一個費用因素,于是可以設(shè)法把該因素和問題二中的某些指標(biāo)聯(lián)系起來,產(chǎn)生出新的數(shù)據(jù),從而使得費用的加入對第二施加影響,從而建立新的評價及預(yù)測模型.

5 模型建立與求解

問題一

1)模型的建立

由分析與假設(shè):病毒產(chǎn)生突變和抗藥性,使得HIV濃度(H)在服藥后先下降后上升,HIV濃度(H)與時間(T)在一定范圍內(nèi)成二次曲線,即

又因為病毒產(chǎn)生抗藥性之前,CD4數(shù)量(C)與時間(T)成線性關(guān)系,于是有

由于開始用藥時HIV病毒是受到抑制的,一定時期內(nèi)其數(shù)量會減少,隨后產(chǎn)生突變和抗藥性使得藥物效果降低,HIV濃度及其增長速率不斷變大(二次曲線切線斜率),當(dāng)超過CD4增長速率時是最佳治療終止時間,即函數(shù)(1)的導(dǎo)數(shù)大于函數(shù)(2)的導(dǎo)數(shù):2a2T+a1≥b1,于是

2)模型的求解

先對給定的300名患者的觀察數(shù)據(jù)用Excel進行處理,求得測試期間各周內(nèi)患者的平均CD 4細(xì)胞數(shù)目以及HIV病毒濃度,在同一坐標(biāo)系內(nèi)做出二者的關(guān)系圖(如圖1橫坐標(biāo)為時間,縱坐標(biāo)為CD4細(xì)胞數(shù)量或HIV濃度).

從圖中可以看出CD4與HIV呈現(xiàn)相反的趨勢,符合實際,但是由于給定的300多名患者的病情程度不同,而且數(shù)據(jù)測定的時間以及次數(shù)不同,所以不能用平滑或者平移的方法進行預(yù)測.由于數(shù)據(jù)量大且患者的健康程度不一致,要剔除數(shù)據(jù)中的奇異點選出合理的數(shù)據(jù)并進行適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)壓縮.

圖1 CD 4數(shù)量和HIV濃度隨時間的變化曲線

由假設(shè),根據(jù)被測試患者的健康程度不同將其分為三個等級:輕度、中度和重度.從而對數(shù)據(jù)進行聚類,具體步驟如下:

1.數(shù)據(jù)的初級篩選.去掉測試次數(shù)少,且有缺失數(shù)據(jù)的患者,篩選出科學(xué)合理的數(shù)據(jù),保留測試具有代表性(HIV和CD 4同步測試且次數(shù)較多)的數(shù)據(jù),最后選定測試周數(shù)為40周且完整的數(shù)據(jù).

2.確定分類指標(biāo).定義每名患者測試期間的CD4與HIV含量的比值的平均值為健康指數(shù),即

上式J為患者的健康系數(shù),n為測試次數(shù),ci、hi分別為患者在某次測試時的CD 4細(xì)胞數(shù)目和HIV病毒的濃度.

3.計算得到各患者的健康系數(shù),進行排序和統(tǒng)計.把數(shù)據(jù)分為三組(表略).

4.數(shù)據(jù)細(xì)處理.統(tǒng)計出測試時間為40周的各類患者在各周內(nèi)的CD 4細(xì)胞數(shù)目和HIV病毒的濃度平均值.由假設(shè),同一類患者可以看作一個人來處理.于是就可以把三類患者看作三個人來進行預(yù)測和評價.經(jīng)計算得到輕度和中度患者的各時間段內(nèi)的指標(biāo),考慮到數(shù)據(jù)的科學(xué)性和比較的方便性,同時取兩種患者的0、4、8、25、40周的數(shù)據(jù)作圖進行比較和分析(如圖2,圖3):

圖2 輕度患者CD 4和HIV隨時間變化

圖3 中度患者CD 4和HIV隨時間變化

從兩種病情不同的患者可以發(fā)現(xiàn)在測試期間CD 4數(shù)量呈上升趨勢,而HIV的濃則是先快速下降,然后緩慢下降最后又開始回升.說明在藥物的治療下CD 4含量不斷上升,但是HIV病毒也在不斷產(chǎn)生突變和抗藥性,使得服用的藥物無法發(fā)揮作用.因此,隨著服藥時間的延續(xù),治療效果就越來越不明顯.

又由病毒產(chǎn)生突變和抗藥性,使得HIV濃度在服藥后先下降后上升,HIV濃度與時間成二次曲線;對中度患者CD4和HIV含量分別對時間進行曲線擬合[1](如圖4):

圖4 中度患者CD 4和HIV含量曲線擬合

得到的擬和方程分別為:

當(dāng)HIV濃度增長率大于CD 4的增長率時,說明該藥物對艾滋病已經(jīng)不再有療效.所以,當(dāng)HIV濃度增長率等于CD 4的增長率時正是停藥的最佳時間.由此得到中等患病者的最佳治療終止時間滿足以下關(guān)系:

于是T=31.97周.

接著由基本假設(shè)服藥時間的長短與健康系數(shù)的對數(shù)成反比,即T ln(J)=常數(shù),并且結(jié)合分類時的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中健康指數(shù)(如表1)就可以求出輕度患者和重度患者的最佳停藥時間.

表1 統(tǒng)計數(shù)據(jù)中健康指數(shù)

綜上計算可知:輕度患者、中度和重度患者的最佳治療終止時間分別為:28.90周、31.97周和40.86周,平均最佳治療終止時間為33.91周.

問題二

1)模型的建立:藥物效果模糊綜合評判模型[2].

這里要評價是四種不同用藥的效果,用模糊綜合評判法,對各個年齡段的治療情況整體進行分析.評價模型可以分為以下幾個層次:

1.目標(biāo)層:表示解決問題的目的,即綜合評價四種藥物的治療效果.

2.準(zhǔn)則層:表示采取某種措施,來實現(xiàn)或論證預(yù)定的總目標(biāo)所涉及的中間環(huán)節(jié),在此用各個年齡段的藥物治療效果(xi)作為準(zhǔn)則層.

3.指標(biāo)層:即評價時具體考慮的指標(biāo),在此用四類藥物(yi)作為指標(biāo).

用附表給出的多組觀測資料,按照規(guī)定統(tǒng)計出各評語的頻率,構(gòu)成R=X×Y=(rij)上的評價關(guān)系矩陣,其中rij為因子xi對分類級別yj的頻率,其計算公式為:

把年齡段的數(shù)據(jù)進行進行模糊化,得到權(quán)重(w1,w2,w3,w4,w5,w6).最后對其進行綜合評價值得到,其實現(xiàn)方法如下:

其中W為權(quán)重距陣,R為關(guān)系距陣.運算符“?”與矩陣的乘法類似,區(qū)別在于將矩陣乘法中的乘號以取小代之,加號以取大代之.

2)模型的求解(對四種療法進行評價):

由于采取某一種療法的人數(shù)是通過對1300多名病人隨機的分組產(chǎn)生的,且采用每個療法的人數(shù)大致相等.在人數(shù)較多的情況下,需要考慮不同個體之間的差異,于是,按照對每一種療法不同年齡段的個體為單位,進行分組.用V isual Basic[3]程序進行統(tǒng)計分組.按照年齡段分組,提供的數(shù)據(jù)中最大年齡為74.193,最小年齡為14.9021,極差為59.2909.為了使結(jié)果更具有可信性將其分為六組,組距為10.由統(tǒng)計結(jié)果看出采取每種療法的每個年齡段的人數(shù)也基本相同,為了確定各齡段在某一種治療方法中所占的權(quán)重,先應(yīng)對各年齡段按療法進行歸一化處理.

據(jù)統(tǒng)計結(jié)果看出各個年齡段的權(quán)重在各療法中差異性不大,在保證計算在一定程度上具有說服力的基礎(chǔ)上,為了降低解決問題的成本,取每個年齡段在各療法間權(quán)重的均值來作為各年齡段的權(quán)重分配向量代入問題二中建立的模型得:

為了能反映艾滋病人在服藥過程中體內(nèi)CD4的數(shù)目隨時間的變化情況,以Log(CD 4 count+1)在測定時間內(nèi)的平均變化率(/周)作為單因素評判矩陣.但在這里變化率大多數(shù)為負(fù)值,意味著在治療過程中患者體內(nèi)的CD 4數(shù)目反而下降了,出現(xiàn)負(fù)值進行歸一化處理將使評價結(jié)果的合理性大大降低.但發(fā)現(xiàn)在結(jié)果要求的精度范圍內(nèi),病人體內(nèi)的CD 4數(shù)目也能在一定程度上反映治療的效果.于是,在同一年齡組內(nèi)不考慮個體之間差異的情況下,用某一療法在相應(yīng)的年齡組內(nèi)的病人體內(nèi)CD4數(shù)目的均值來代替前面的變換率建立單因素評判矩陣,然后做模糊變換來求四種療法的評判矩陣(向量):

其中W為權(quán)重距陣(向量),R為關(guān)系距陣.運算符“?”同上.則有:

將評判結(jié)果歸一化得:

這表明四種療法中最優(yōu)的為第四種,其次為第三中,再次為第二種,最差的為第一種.

3)對較優(yōu)的療法進行預(yù)測:即就是對第四種療法進行治療效果的預(yù)測,對療效的預(yù)測需要考慮在采取某種療法的情況下隨著時間的推移,艾滋病患者體內(nèi)的CD 4數(shù)量的變化情況.

按照病人采用不同的治療方法將其分為四個組,即采用治療方法1-方法4進行治療的病人數(shù)據(jù)各為一組.然后在每一組中根據(jù)所有病人在用藥后進行Log(CD 4 count+1)檢測的時間順序?qū)⑵湓俅畏纸M.總共的檢測時間為從第0周到第40周,因為大約每隔8周測試一次CD 4濃度,所以以8作為組距,分為五個時間組,即:[0,8],(8,16],(16,24],(24,32],(32,40].

通過計算得出各個時間段內(nèi)的所有病人所測得的Log(CD 4 count+1)的平均值,將其作為時間組的Log(CD 4 count+1),然后再求出不同的治療方法在各個時間組的Log(CD 4 count+1)的平均值.

利用各種治療方法的各個時間組平均數(shù)來作圖觀察比較(如圖5-圖8):

圖5 治療方法1 CD 4隨周期變化圖

圖6 治療方法2 CD 4隨周期變化圖

圖7 治療方法3 CD 4隨周期變化圖

圖8 治療方法4CD 4隨周期變化圖

從以上四種藥物組合方式的CD 4含量對周期的變化圖,可以發(fā)現(xiàn)四種藥物的效果有明顯的不同.治療方法1比較符合線性規(guī)律,但是斜率很小說明其藥物效果不好;治療方法2先時有緩慢的上升然后時急劇地下降,效果也不好;治療方法3雖然有一定效果,但是波動性比較大;治療方法4基本符合二次曲線規(guī)律,先是快速地上升過程,然后是下降,但是它的CD 4平均水平較高,是較優(yōu)的治療方法.

下面用二次曲線進行擬合(見圖9).

圖9 治療方法4中CD 4療效預(yù)測圖

擬合的方程為:

在CD 4細(xì)胞數(shù)量達到最高值處,即CD 4增長速率為零(二次曲線的切線斜率)為最佳的治療終止時間.于是對上述擬和方程求導(dǎo)得到:

令上式為零,得到x=3.192(周期),一個周期為8個周,于是最佳的治療終止時間為25.53周.

問題三

由于需要考慮治療費用,于是先對各種治療方法的平均費用(每周)進行計算.第一種療法的費用:第一種療法為兩種藥物按月輪換使用,因此它的費用為兩種藥物價格的平均值.由于檢測是以周為單位,故也將費用化為周費用.

第二種療法的費用:第二種療法為兩種藥物聯(lián)合用藥,故其費用為兩者之和

第三種療法的費用:第三種療法同樣為兩種藥物聯(lián)合用藥,故其費用為兩者之和.

第四種療法的費用:第四種療法為三種藥物聯(lián)合用藥,故其費用為三者之和,

然后對該矩陣按照行(即每個年齡段看作一個整體)來進行歸一化處理,得到以下的評判矩陣.同樣,做模糊變換來求四種療法的評判矩陣(向量):

進而對該評判矩陣進行歸一化處理,得A=(0.2335,0.1632,0.4389,0.1645).

這表明在考慮費用的情況下四種療法中最優(yōu)的為第三種,其次為第一種,而第二種和第四種療法的療效比較接近,第四種稍優(yōu)于第二種.

對第三種療法進行繼續(xù)治療效果的預(yù)測(見圖10):

圖10 治療方法3 CD 4隨周期變化圖

由已知的治療方法3 CD4隨周期變化圖,不難看出CD 4含量式先緩慢上升而后迅速下降到一定水平,然后再次上升(從圖中可以看出此時為第4周期),隨后一直下降到很低的水平.因此不用曲線擬合直接可以得出最好的治療終止時間為第4個周期,即就是開始用藥后的第32周.

6 模型的檢驗及科學(xué)性分析

對第一問中的模型利用Excel里面分析工具庫[4]中的回歸對所建立的回歸方程進行F檢驗[5],檢驗的結(jié)果如下:

(1)以下是對患者CD 4/50與治療時間的線性回歸方程的檢驗結(jié)果(見表2):查表

表2 F檢驗的結(jié)果

得:F0.05=10.13＜18.25802,所以建立關(guān)于患者CD 4/50與治療時間的線性回歸關(guān)系顯著.

(2)以下是對患者HIV含量與治療時間的二次多項式回歸方程的檢驗結(jié)果(見表3):

表3 F檢驗的結(jié)果

查表得:F0.05=10.13＜15.480478,所以建立的關(guān)于患者HIV含量與治療時間的二次多項式回歸方程關(guān)系顯著.

對于統(tǒng)計的結(jié)果和假設(shè)的模型比較符合,第二問使用的擬和的方法,直接從擬合曲線即可得道其正確性.第三問由圖形觀察得出,不必進行檢驗.

7 模型的評價與改進

在三個問題中,第一問是把數(shù)據(jù)通過引入一個健康指數(shù)而把CD4細(xì)胞數(shù)量和HIV濃度很好的連接起來,進行很好地聚類,處理的結(jié)果證明了模型的正確性.第二問用模糊綜合評判法可以把大量的數(shù)據(jù)予以簡化并且量化,使得復(fù)雜的關(guān)系變得清晰,不失為一種很好的數(shù)據(jù)處理方法.第三問通過引入性價比的概念,重新構(gòu)造矩陣進行評價和預(yù)測,從而完善了第二問的不足,也是比較可行的.

在建模中面對大量復(fù)雜的數(shù)據(jù)在一定精度范圍內(nèi)為了分析和評價方便采取的大量簡化,大多通過取均值來計算,可能會對計算的科學(xué)性有一定影響,如能采用加權(quán)平均或更實際的方法,可能效果會更好.另外,如能結(jié)合藥理分析等方面的知識,將會使建模過程更加豐富,這些都是模型值得改進的方面.在對繼續(xù)治療效果的預(yù)測方面,若能借鑒灰度GM(1,1),BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等更高級的建模方法,將會使建模過程變得更加完美

[1]劉來福,曾文藝.數(shù)學(xué)模型與數(shù)據(jù)建模[M].北京:北京師范大學(xué)出版社,2002.

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[5]張勤,張啟能.生物統(tǒng)計學(xué)[M].北京:中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社,2002.

The evaluation and prediction model of the effect of AIDS therapy

Deng Lin,Gu Liwei,Wang Fenggang,Wang Jingm in

(Northwest A&F University,Yangling 712100,China)

In first section, we set up linear and quadratic model for density of CD4 and HIV with time.Amount of CD4 of middle sufferer with time satisfy: C(T) = 0:0496T + 3:0659 , Amount of HIV: H(T) = 0.0044T2-0.2317T+4.2899.Stopping therapy best time: early, middle and late sufferer are: 28.8th week, 31.97th week and 40.8th week. Average best stopping time is 33.91th week. In second section, the result show that treatment 4 is best one, after treatment 3; treatment 1 is bad. We set up regress model for treatment 4, and predict best stopping time: 25.53th week. Based on the second section, the third section add the in°uence of cost to effect of treatment. By fuzz judge matrix, show that treatment 3 is the best one, after treatment 1;treatment 2 is bad. Through the graphical analysis, stopping therapy best time for treatment 3 is 40th week.

CD4, HIV, health index, fuzz general evaluation, ratio of effect with cost

O 175.12

A

1008-5513(2012)02-0275-10

2011-05-10.

西北農(nóng)林科技大學(xué)教學(xué)改革研究項目(JY 0902109).

鄧麟(1986-),博士生,研究方向：基因序列分析.

獲獎等級：2006年全國大學(xué)生數(shù)學(xué)建模競賽全國二等獎.

2010 MSC:34D 05