銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)*

馬麗虹 李冬梅 李可建△

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東省濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

缺血性中風(fēng)急性期目前仍是危害人類生命健康的主要疾病之一。本課題組2006年系統(tǒng)評(píng)價(jià)了銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期的療效及安全性［1］?，F(xiàn)將近年來(lái)銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 檢索方式 以“銀杏葉and中風(fēng)”為基本檢索策略，在中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、清華同方系列數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、MEDLINE、Cochrane圖書(shū)館檢索相關(guān)研究（省略具體檢索策略，期限截至2011年12月）。

1.2 臨床研究 （1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威；③納入患者為缺血性中風(fēng)急性期，并經(jīng)CT或MRI確診，病程在30 d以內(nèi)；④試驗(yàn)措施為銀杏葉制劑；⑤判效標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)，至少包括總有效率、殘障率、病死率、不良事件發(fā)生率、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分、生存質(zhì)量評(píng)估中的1項(xiàng)。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分組概念描述不正確，如出現(xiàn) “隨機(jī)設(shè)立”、“隨機(jī)單盲法分組”、“隨機(jī)選定”、“隨機(jī)抽樣分組”等字樣；②半隨機(jī)分組；③出現(xiàn)干擾或沾染；④相互對(duì)照；⑤外傷、顱內(nèi)血管畸形、腦動(dòng)脈炎等所致的腦血管疾病。采用Jadad評(píng)分法評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量，≥3分為高質(zhì)量研究。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法 應(yīng)用Revman4.2.10統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，效應(yīng)指標(biāo)為相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）、率差（RD）、需治療患者數(shù)（NNT）、加權(quán)均數(shù)差（WMD），均計(jì)算99%可信區(qū)間（99%CI）。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1，Meta 分析采用固定效應(yīng)模型，P≤0.1 采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析可能的異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究概述 檢索相關(guān)研究997項(xiàng)，通過(guò)摘要或題錄信息排除不合格研究241項(xiàng)，10項(xiàng)研究未查及原文，收集原文研究共746項(xiàng)。因非隨機(jī)分組、相互對(duì)照、研究對(duì)象及試驗(yàn)措施不符、非臨床研究、綜述、抄襲、1稿2投等原因，排除710項(xiàng)；另外，有7項(xiàng)研究因相關(guān)信息不明確，與未查及原文一同被列入待評(píng)價(jià)研究，共納入研究29項(xiàng)［2-30］，其中試驗(yàn)措施為銀杏葉片4項(xiàng)［2-5］，注射劑 25 項(xiàng)［6-30］。 所有納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，無(wú)多中心研究，納入患者共2650例，平均樣本數(shù)為91例，總體男性多于女性。診斷標(biāo)準(zhǔn)明確公認(rèn)，患者均經(jīng)CT或MRI確診，均為30 d以內(nèi)的缺血性中風(fēng)急性期患者。各納入研究組間基線治療相同，試驗(yàn)措施為銀杏葉制劑。療程14～30 d。判效標(biāo)準(zhǔn)均采用全國(guó)第4屆（或第2屆）腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過(guò)的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 2項(xiàng)研究隨機(jī)方法明確為隨機(jī)數(shù)字表法［19，30］，Jadad 評(píng)分均為 2 分，其他納入研究 Jadad 評(píng)分均為1分。

2.3 療效比較的Meta分析結(jié)果

2.3.1 銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期分層分析總有效率比較的Meta分析結(jié)果 26項(xiàng)納入研究有神經(jīng)功能缺損改善比較的計(jì)數(shù)資料，合并統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.02，隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)的合并 RR（99%CI）為1.20（1.13，1.28），RD（99%CI）為 0.15（0.11，0.19），NNT（99%CI）為 6.67（5.27，9.09）。 將劑型作為異質(zhì)性因素分層分析，見(jiàn)表1。

2.3.2 銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性分層分析神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果 12項(xiàng)研究有神經(jīng)功能缺損程度改善比較的計(jì)量資料，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P=0.01，隨機(jī)效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)的合并 WMD（99%CI）為-3.75（-4.49，-3.01），按劑型、療程進(jìn)行分層分析，見(jiàn)表2。

2.4 倒漏斗圖分析 以總有效率比較的RR值作倒漏斗圖，如圖1。

2.5 統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn)

2.5.1 敏感性分析 總有效率比較的Meta分析結(jié)果中逐一排除某研究，重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均無(wú)質(zhì)的改變。

2.5.2 失效安全數(shù)計(jì)算 總有效率比較的Meta分析結(jié)果失效安全數(shù)為437.11。

2.6 安全性分析 13項(xiàng)研究未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)；13項(xiàng)研究報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)；3項(xiàng)研究報(bào)道不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)試驗(yàn)措施為銀杏葉注射液的納入研究報(bào)道出現(xiàn)頭痛，其PetoOR（99%CI）為 7.90（1.24，50.31）；1 項(xiàng)試驗(yàn)措施為銀杏葉片劑的納入研究報(bào)道分別出現(xiàn)1例腹瀉、皮疹，其PetoOR（99%CI）為7.17（0.04，1238.33）。

3 討 論

3.1 臨床療效分析 銀杏葉注射液臨床總有效率比較、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果顯示，RR及其99%CI下限均大于1，WMD及其99%CI上限均小于0，提示上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；銀杏葉片劑臨床總有效率比較的Meta分析結(jié)果顯示，RR值大于1，其99%CI包含1，提示該統(tǒng)計(jì)結(jié)果有臨床意義，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；銀杏葉片劑神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果顯示，WMD及其99%CI上限均小于0，提示上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，NNT統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，每治療6.67名患者，可增加1名有效患者，且其99%CI具有較好的精密度。上述證據(jù)顯示，銀杏葉制劑有益于改善出血性中風(fēng)急性期患者的神經(jīng)功能缺損狀況，且銀杏葉注射液臨床療效優(yōu)于銀杏葉片劑。

3.2 安全性分析 納入研究中出現(xiàn)頭痛不良反應(yīng)，其PetoOR值大于1，且其99%CI不包含1，現(xiàn)有證據(jù)提示銀杏葉注射液存在提高缺血性中風(fēng)急性期患者頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。另外，銀杏葉片劑出現(xiàn)腹瀉、皮疹，其PetoOR值大于1，99%CI包含1，提示上述不良反應(yīng)有臨床意義，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示上述證據(jù)尚不支持銀杏葉片劑有提高缺血性中風(fēng)急性期患者腹瀉、皮疹的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期分層分析總有效率比較的Meta分析結(jié)果

圖1 銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性期總有效率比較的RR漏斗圖

3.3 異質(zhì)性來(lái)源分析 總有效率、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分計(jì)量資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果，按照劑型、療程為異質(zhì)性因素分層分析，顯示各亞組異質(zhì)性檢驗(yàn)P值均增大，降低了各亞組異質(zhì)性的可能性，提示劑型、療程因素是異質(zhì)性因素的可能性較大。另外，納入研究的其他因素，如性別比例、病程、病情、合并癥及基線治療狀況等因素，均可能成為潛在的臨床異質(zhì)性因素。因上述因素?cái)?shù)據(jù)不全或難以量化，本研究暫無(wú)法定量分析可能的臨床異質(zhì)性。

表2 銀杏葉制劑治療缺血性中風(fēng)急性分層分析神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

本研究結(jié)果顯示，銀杏葉制劑有益于改善出血性中風(fēng)急性期患者的神經(jīng)功能缺損程度，且銀杏葉注射液臨床療效優(yōu)于銀杏葉片劑；但銀杏葉注射液存在提高缺血性中風(fēng)急性期患者頭痛的風(fēng)險(xiǎn)。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、納入研究質(zhì)量較低、待評(píng)價(jià)研究等因素可能會(huì)影響上述結(jié)論。在今后評(píng)價(jià)中，尚需密切關(guān)注設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)納入、更新本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床提供更為可靠的臨床證據(jù)。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無(wú)利益沖突。

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