依帕司他與甲鈷胺聯(lián)合治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察

劉 鵬 王尚珍 魏學(xué)娟

1）河南南陽市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 南陽 473000 2）北京市豐臺區(qū)方莊醫(yī)院 北京 100078

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，可累及神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，其導(dǎo)致的肢體麻木、疼痛、感覺異常等癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是糖尿病患者致殘的最常見原因［1］，但目前尚缺乏療效顯著的治療手段［2］。依帕司他是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，能抑制細(xì)胞內(nèi)山梨醇的積累，減輕糖尿病患者的氧化應(yīng)激，有效改善糖尿病的神經(jīng)病變［3］。本院在應(yīng)用基礎(chǔ)藥物治療的前提下，采用依帕司他聯(lián)合甲鈷胺治療DPN，觀察其療效，旨在尋求更有效的治療措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所觀察對象均為我院門診DPN患者，均符合DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］，并排除其他原因造成的神經(jīng)損害。臨床表現(xiàn)為肢體麻木、疼痛、運動障礙等周圍神經(jīng)損害。查體可見深、淺感覺障礙，多呈對稱性，下肢較上肢嚴(yán)重，遠(yuǎn)端重于近端，重者可見肌肉萎縮、肌張力下降、腱反射減弱、下肢癱瘓。肌電圖示正中神經(jīng)及腓神經(jīng)的傳導(dǎo)速度減慢。將96例患者隨機分為治療組48例，對照組48例，2組一般情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（具體見表1）。

表1 2組治療前一般資料比較 （）

表1 2組治療前一般資料比較 （）

組別 男／女 年齡／歲 DM病程／a DPN病程／a HbA1c／%治療組 48（25／23）63.41±5.8012.30±3.525.73±1.655.45±0.38對照組 48（26／22）62.12±4.3411.82±4.285.64±1.835.24±0.39

1.2 給藥方法 治療前對全部患者進(jìn)行糖尿病防治教育，嚴(yán)格控制飲食，進(jìn)行適當(dāng)運動，口服降糖藥或用胰島素控制血糖，對高血壓患者進(jìn)行控制血壓及降脂治療，并且停用口服鎮(zhèn)痛藥。在此基礎(chǔ)上，對照組給予甲鈷胺片，0.5mg／次，3次／d，治療組在同樣應(yīng)用甲鈷胺片的基礎(chǔ)上，加用依帕司他50mg／次，3次／d，飯前服用，連續(xù)治療8周。

1.3 數(shù)據(jù)采集方法 治療前后，對所有患者進(jìn)行詢問癥狀、進(jìn)行膝反射等檢查并記錄；室溫保持在24～28℃，采用肌電圖儀對全部患者作神經(jīng)電生理檢查，使用表面電極（刺激和記錄），測定主側(cè)肢體正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（MNCV）和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）。

1.4 療效判定［5］（1）顯效：自覺癥狀消失，膝腱反射基本恢復(fù)正常，振動覺恢復(fù)正常，正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加＞5m／s或恢復(fù)正常；（2）有效：自覺癥狀明顯減輕，膝腱反射、振動覺好轉(zhuǎn)，正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前增加，但幅度＜5m／s；（3）無效：自覺癥狀無好轉(zhuǎn)，膝腱反射、振動覺無改善，正中神經(jīng)和腓神經(jīng)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度無變化。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0軟件對實驗結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，組內(nèi)治療前后數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較 治療后2組治療結(jié)果比較，治療組的有效率、顯效率和總有效率顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 2組治療前后療效比較 ［n（%）］

2.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化比較 治療后，2組神經(jīng)傳導(dǎo)速度均較治療前顯著改善（P＜0.05），治療組尤其明顯。治療前，對照組和治療組進(jìn)行組間比較，差異無顯著性意義 （P＞0.05）。治療后，2組進(jìn)行比較，治療組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度較對照組提高，差異有顯著性意義（P＜0.05）（見表3）。

表3 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化 （）

表3 2組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化 （）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對照組比較，☆P＜0.05

?

3 討論

DPN是常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)生與糖尿病病程有關(guān)，隨著年齡老化，其發(fā)病率逐年升高。DNP的病因及發(fā)病機制尚未完全闡明，近年來研究認(rèn)為，DPN發(fā)病的主要因素為：（1）代謝障礙：多元醇代謝途徑激活，山梨醇代謝旁路代謝增強，過多的葡萄糖在醛糖還原酶的作用下產(chǎn)生山梨醇，使山梨醇在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)大量蓄積，直接造成神經(jīng)損害。（2）血供障礙：長期高血糖導(dǎo)致神經(jīng)滋養(yǎng)血管病變（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、基底膜增厚、以致管腔狹窄、閉塞及血栓形成）及血流動力學(xué)改變，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血缺氧及營養(yǎng)障礙。（3）神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏及免疫損傷。上述因素共同作用可導(dǎo)致軸突變性和神經(jīng)纖維節(jié)段性脫髓鞘，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。

依帕司他是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，通過抑制醛糖還原酶在多元醇代謝通路中的活性［6－7］，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的蓄積，糾正多元醇代謝紊亂，恢復(fù)肌醇及Na＋－K＋－ATP酶活性，抑制蛋白激酶信號通路，增加內(nèi)皮細(xì)胞NO的生成，從而抑制高糖介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞黏附及內(nèi)皮黏附因子的表達(dá)［8－9］，糾正微血管及血流動力學(xué)的異常［10］，增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善感覺和運動神經(jīng)功能，有效防治DPN。

甲鈷胺是維生素B12的衍生物，參與體內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移，與氰鈷胺相比，更容易進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，通過甲基轉(zhuǎn)化反應(yīng)促進(jìn)神經(jīng)組織內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)及卵磷脂合成，促進(jìn)軸索結(jié)構(gòu)蛋白的輸送及軸索的磷脂合成，修復(fù)損傷的髓鞘，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善DPN癥狀，是臨床上治療DPN的常用藥物，效果確切［11］。

本研究在血糖控制的基礎(chǔ)上，應(yīng)用甲鈷胺聯(lián)合依帕司他治療DPN，其療效與對照組進(jìn)行比較，總有效率分別為87.50%和64.58%，差異有顯著意義。另外，2組雖均可改善患者的癥狀以及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，但治療組的療效更顯著，上述結(jié)果和國外一些報道相一致［12］。其原因可能為：依帕司他和甲鈷胺作用機制不同，可以相互補充，進(jìn)一步改善糖尿病患者周圍末梢神經(jīng)的代謝、傳導(dǎo)功能及運動功能。在整個治療過程中未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，患者耐受性好［13－14］。為此，本研究認(rèn)為兩藥聯(lián)合治療DPN是一種有效的方法，值得在臨床上推廣應(yīng)用。

［1］Wang W，Balamurugan A，Biddle J，et al.Diabetic neuropathy status and the concerns in underserved rural communities：challenges and opportunities for diabetes educators［J］.Diabetes Educ，2011 ，37（4）：536－548.

［2］李秀艷 .糖尿病周圍神經(jīng)病變的治療進(jìn)展［J］.中國保健（醫(yī)學(xué)研究版），2008，16（11）：417.

［3］Endo S，Matsunaga T，F(xiàn)ujita A，et al.Rat aldose reductaselike protein（AKR1B14）efficiently reduces the lipid peroxidation product 4－oxo－2－nonenal［J］.Biol Pharm Bull，2010，33（11）：1886－1890.

［4］何霞，于杰，朱蘋 .長春西汀治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效觀察［J］.中國實用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（11）：79.

［5］李劍波，陳家偉 .糖尿病外周神經(jīng)病變的發(fā)病機理研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊，2004，24（2）：82.

［6］Shen B，Vetri F，Mao L，et al.Aldose reductase inhibition ameliorates the detrimental effect of estrogen replacement therapy on neuropathology in diabetic rats subjected to transient forebrain ischemia［J］.Brain Res，2010，25（1342）：118－126.

［7］Kawai T，Takei I，Tokui M，et al.Effects of epalrestat，an aldose reductase inhibitor，on diabetic peripheral neuropathy in patients with type 2diabetes，in relation to suppression of N（？）－carboxymethyl lysine［J］.J Diabetes Complications，2010，24（6）：424－432.

［8］Calderone V，Testai L，Martelli A，et al.Anti－ischaemic activity of an antioxidant aldose reductase inhibitor on diabetic and non－diabetic rat hearts［J］.J Pharm Pharmacol，2010 ，62（1）：107－113.

［9］Shen Y，Zhong L，Markwell S，et al.Thiol－disulfide exchanges modulate aldo－keto reductase family 1member B10activity and sensitivity to inhibitors［J］.Biochimie，2010，92（5）：530－537.

［10］Gu J，Wang JJ，Yan J，et al.Effects of lignans extracted from Eucommia ulmoides and aldose reductase inhibitor epalrestat on hypertensive vascular remodeling［J］.J Ethnopharmacol，2011，133（1）：6－13.

［11］Mizukami H，Ogasawara S，Yamagishi S，et al.Methylcobalamin effects on diabetic neuropathy and nerve protein kinase C in rats［J］.Eur J Clin Invest，2011，41（4）：442－450.

［12］Hotta N，Kawamori R，Atsumi Y，et al.Stratified analyses for selecting appropriate target patients with diabetic peripheral neuropathy for long－term treatment with an aldose reductase inhibitor，epalrestat［J］.Diabet Med，2008，25（7）：818－825.

［13］Schemmel KE，Padiyara RS，D＇Souza JJ.Aldose reductase inhibitors in the treatment of diabetic peripheral neuropathy：a review［J］.J Diabetes Complications.，2010，24（5）：354－360.

［14］Maccari R，Del Corso A，Giglio M，et al.In vitro evaluation of 5－arylidene－2－thioxo －4－thiazolidinones active as aldose reductase inhibitors［J］.Bioorg Med Chem Lett，2011，21（1）：200－203 .