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    科學(xué)“她”能量

    2012-06-11 23:51:49陳冰
    新民周刊 2012年50期
    關(guān)鍵詞:唐氏胎兒基因

    陳冰

    2012年12月11日,10位來自全國的青年女科學(xué)家獲得有著中國青年科技女性“諾貝爾獎”之稱的第九屆“中國青年女科學(xué)家獎”。她們通過將創(chuàng)新方法引入自然科學(xué)的基礎(chǔ)研究,在各自的科研領(lǐng)域獲得了開創(chuàng)性成果,從而幫助人類在獲取新材料、解決生物學(xué)醫(yī)學(xué)難題、應(yīng)對環(huán)境與氣候挑戰(zhàn)等方面獲得更新的進(jìn)展,也為整個科學(xué)界帶來了新思路、新突破。

    攻克罕見病

    這個世界上,有一個特殊的患者群體。他們承受著疾病的苦痛,卻往往被醫(yī)生、科學(xué)家、制藥公司所遺忘,所忽略——只因?yàn)椋麄兯嫉募膊∮幸粋€共同的稱呼:罕見病。

    罕見病的發(fā)病率通常只有十萬分之一,甚至數(shù)十萬分之一,正因?yàn)榘l(fā)病率極低,才造成了這類患者目前所面臨的尷尬局面:醫(yī)生對罕見病不了解,往往錯診或者無法診斷;因?yàn)樯僖?,這類疾病難以引起科學(xué)家的注意;而制藥公司,通常不會投入巨額資金去研制罕見病藥物,因?yàn)檫@些疾病的患者太少,預(yù)期回報不會太高。

    然而,總有一些勇敢的科學(xué)家愿意踏上一條少有人走過的路,愿意在一個小小的領(lǐng)域,為緩解一小群患者的病痛而做出自己的努力——復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師、復(fù)旦大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所所長吳志英就是其中之一。她研究的疾病叫做陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙,這類疾病的發(fā)病率很低,只有約十萬分之一。

    吳志英研究這種疾病,大概是出于她那悲天憫人的情懷:“這些病人總不能不管吧,總得有人去關(guān)注這些疾病,總得有人去做這方面的研究,如果誰都不關(guān)注,這些病人會很痛苦?!?/p>

    2005年,吳志英遇到一個奇怪的病例,一個12歲的小男孩來到門診,當(dāng)他從凳子上站起來的時候,渾身立馬像跳街舞一樣不受控制地抽搐、扭動起來,持續(xù)二三十秒鐘之后自行停止。之前,由于這種疾病的癥狀與癲癇相似,一直被當(dāng)作癲癇來治療,但效果很不好,吳志英懷疑,這可能不是癲癇,而是陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙。后來,她又遇到一個女患者,只要改變體位,就會發(fā)生抽搐、扭動,每次持續(xù)45秒左右,一天要發(fā)作二三十次。女孩為此感到痛不欲生。

    吳志英開始查尋相關(guān)資料,發(fā)現(xiàn)早在1967年,國外就有人報道過陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙,但直到2004年,這種疾病才有了國際診斷標(biāo)準(zhǔn),而在國內(nèi),到2005年,都很少有人關(guān)注這種疾病。吳志英還發(fā)現(xiàn),這種疾病的發(fā)病率可能不是十萬分之一,“實(shí)際上要高很多,以前認(rèn)為這類患者少,只是因?yàn)槲覀儾涣私膺@種疾病”。這意味著,在此之前,不少人患了這類疾病,卻從未得到過正確的診斷和治療,終生為其所困。而具有諷刺意味的是,這類疾病只要能確診,是能夠治好的。

    在基因中尋找病因

    她決定從基因著手。從2005年開始,吳志英帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì),開始收集患者的DNA樣品。因?yàn)?,只要確定了與這種疾病相關(guān)的基因突變,就能非常準(zhǔn)確地對患者進(jìn)行診斷。確診后,只需極少劑量的卡馬西平(一天半片,癲癇治療一天需要12片劑量),就可以讓患者變得跟正常人一樣。隨后幾年,吳志英與同事搜集并分析了大量患者的DNA樣品,并把患者的DNA數(shù)據(jù)與上千個正常人的DNA進(jìn)行比較,最終成功追蹤到了陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙的致病基因——位于16號染色體上的PRRT2基因。

    PRRT2基因的發(fā)現(xiàn)有著里程碑意義:不僅會讓陣發(fā)性運(yùn)動誘發(fā)性運(yùn)動障礙的診斷更準(zhǔn)確,而且有助于闡明疾病機(jī)理。吳志英的研究也讓更多科學(xué)家注意到了這類疾病,投入到相關(guān)研究中,這將真正改變患者們的尷尬境地。

    為病患解除痛苦,不放棄任何一位病人,這是吳志英從小就立下的志向。在上小學(xué)四年級的時候,吳志英也曾得過一種怪病,發(fā)燒、疼痛,有半年時間不能行走。那時候醫(yī)生都說她沒得治了,以后就是癱瘓,可是堅(jiān)強(qiáng)的吳志英就是不愿意放棄,他對父親說,你帶我去部隊(duì)衛(wèi)生所。到了那里,吳志英自己跟醫(yī)生說,“你們給我打青霉素,我不過敏,盡管打”。

    一天兩針,持續(xù)一個月的青霉素治療,再加上兩個月的口服抗生素,吳志英重獲新生。很多年過去了,吳志英明白自己當(dāng)時患的是化膿性關(guān)節(jié)炎,是自己大膽地治好了自己。這次意外的經(jīng)歷,激發(fā)了吳志英從事醫(yī)學(xué)研究的念頭,也讓她更能理解罕見病病人的心境。

    進(jìn)入醫(yī)學(xué)院的吳志英,最初的志向其實(shí)是做一名婦產(chǎn)科醫(yī)生。大學(xué)三年級時慕容慎行教授的一次講座,徹底改變了吳志英的醫(yī)學(xué)選擇,也改變了她的一生。講座中,慕容慎行教授有關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的講授,明白而有趣,深深地感染了臺下的吳志英,讓她第一次感受到了神經(jīng)系統(tǒng)的魅力,“我就覺得這個神經(jīng)系統(tǒng)實(shí)在太神奇了,我要把神經(jīng)系統(tǒng)搞清楚”。

    對于未知有著強(qiáng)烈好奇心的吳志英,帶著對于神經(jīng)系統(tǒng)研究的濃厚興趣,走上了科研的道路。為了獲得第一手的研究材料,吳志英扎根醫(yī)院,在研究室睡過“鐵床”,吃過不少苦,然而,她對于醫(yī)學(xué)的信念卻從未動搖過,“就是喜歡,這些事情是我喜歡做的。所以我覺得一個人有興趣,喜歡做,很自然就會去做。”

    吳志英不無感慨地說道:“一個人選擇做的事情,盡量要跟他感興趣的事情能夠?qū)ι咸枴0岩粋€職業(yè)當(dāng)做事業(yè)來做,就可能做得很好,做得更好?!?/p>

    破解“唐氏”難題

    任何準(zhǔn)爸爸和準(zhǔn)媽媽,都希望即將迎來的小寶寶健康、聰明,無論身體還是智力水平,都沒有任何缺陷。于是,孕婦會接受各種產(chǎn)前檢測。“唐篩”(即唐氏綜合征產(chǎn)前篩查)就是其中之一。

    唐氏綜合征是一種非常嚴(yán)重的遺傳疾病,中國活產(chǎn)嬰兒中該病發(fā)生率約0.5‰~0.6‰,患兒往往在智力和語言方面存在較大障礙,體格發(fā)育落后,并可能伴有其他畸形癥狀。然而,對于這種遺傳風(fēng)險,目前常用的產(chǎn)前檢測并不如人意。

    一般的“唐篩”是這樣的:首先檢測孕婦血液中某些標(biāo)記物的濃度,計(jì)算出一個危險指數(shù)。如果這一數(shù)值較高,孕婦就要進(jìn)一步做羊膜穿刺或絨毛檢查,而這種侵入性檢測有較大風(fēng)險,平均每200例就會導(dǎo)致一例流產(chǎn)。再加上“唐篩”中,檢測血液標(biāo)記物時存在較高的假陽性(即有些沒有唐氏綜合征的胎兒,檢測結(jié)果卻是相反),導(dǎo)致許多胎兒并沒有問題的孕婦,由于血液檢測結(jié)果偏高而不得不接受侵入性檢測,無端面臨胎兒流產(chǎn)風(fēng)險。

    有沒有一種更安全、更準(zhǔn)確的方法呢?多年來,香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院的趙慧君教授和同事們一直在探索新的檢測方法,他們研究出利用母親血漿來分析胎兒DNA的非侵入性檢測技術(shù),已經(jīng)成功用于診斷胎兒是否患有唐氏綜合征。

    新方法直接針對唐氏綜合征的病理學(xué)特質(zhì),即患病胎兒基因組中多出的21號染色體(“唐篩” 只檢測唐氏癥的相關(guān)表型特征),因此達(dá)到非常高的準(zhǔn)確性,而假陽性檢出率只有1/1000,從而使99.9%的孕婦避免了侵入性檢測帶來的流產(chǎn)風(fēng)險。

    利用母親血漿來分析胎兒DNA,從而診斷胎兒是否患有唐氏綜合征,這說起來容易做起來難,其中有許多技術(shù)挑戰(zhàn)。首先,血漿中DNA含量很低,絕大多數(shù)來自母體的DNA,胎兒DNA大約只有10%,因此,唐氏綜合征患兒的母親血漿中,21號染色體DNA的總量與正常水平的差異極小。目前,各種分子生物學(xué)方法都無法檢測到如此微小的差別。趙慧君教授創(chuàng)造性地將近年出現(xiàn)的大規(guī)模平行測序技術(shù)用于DNA計(jì)數(shù),由于每一輪測序可以檢測到幾百萬至幾十億的基因序列,因此就可以非常精確地檢測血漿中的DNA含量。

    只有這一種技術(shù)還不行,因?yàn)橐缓辽阁w血漿中的DNA含量并不高,檢測結(jié)果在精確性上仍然達(dá)不到要求。面對這一難題,趙慧君教授又設(shè)計(jì)出新的隨機(jī)測序法,不再針對特定基因序列,而是對21號染色體上的所有基因片斷進(jìn)行計(jì)數(shù)。因此,孕婦血漿中胎兒21號染色體上的所有DNA信息,都會被挖掘出來,從而極大地提高了檢測靈敏度。如今,這種非侵入性檢測技術(shù)已經(jīng)成功用于多種遺傳疾病的產(chǎn)前診斷,在中國香港、美國以及歐洲多個國家,新技術(shù)已經(jīng)在臨床上應(yīng)用。

    不過,這項(xiàng)技術(shù)的成本還很高,每一個樣本的檢測成本高達(dá)幾千元,對于大多數(shù)普通家庭來說還是承受不起,這也限制了新技術(shù)的推廣和普及。趙慧君和她的團(tuán)隊(duì)還在努力,希望通過技術(shù)改良,使檢測成本大幅下降。成本下降后, 趙慧君還希望將技術(shù)應(yīng)用在其他遺傳病上, 如地中海貧血癥,讓這種安全、準(zhǔn)確的非侵入檢測技術(shù)得到更大規(guī)模的應(yīng)用。

    無創(chuàng)驗(yàn)癌癥

    另外一個更讓人興奮的好消息是,趙慧君運(yùn)用相同的思路開展無創(chuàng)癌癥檢測,一旦這項(xiàng)技術(shù)得到應(yīng)用,將是癌癥患者最大的福音?!八^無創(chuàng)檢測,就是利用血液中的DNA信息來給病人做一次全身的X光透視,做唐氏篩查只需要檢測1000萬條DNA片段,而測癌癥的話,需要4億條DNA片段?!?/p>

    趙慧君的科研成果得益于人類基因圖譜的繪制,通過患者DNA和正常人DNA的比對,科學(xué)家們可以很容易地發(fā)現(xiàn)異常的基因?!叭梭w每天都會有很多細(xì)胞更新,正常的細(xì)胞釋放正常的DNA,不正常的細(xì)胞釋放不正常的DNA,我們將所有的DNA串聯(lián)起來,就能清楚地判定患者到底是哪里患癌了?!壁w慧君說,“傳統(tǒng)的方法,要確定一個病人到底哪里患癌了,首先要做大量的X光檢測,如果覺得是肝癌,就要開刀在肝上取切片,病人的痛苦非常大,而且這樣的檢測準(zhǔn)確率不高,并且發(fā)現(xiàn)的時候通常都到了中晚期,即使有很好的藥物,也為時已晚?!?/p>

    通過血液中的基因檢測,每個人都能及時診斷是否有患癌風(fēng)險?!罢5娜?,可以兩年做一次檢測,一旦發(fā)現(xiàn)異常,馬上可以切除病灶,防患于未然?!比欢@條路并不平坦,目前趙慧君還只是做了5個個案,檢測出4個肝癌和1個乳腺癌合并卵巢癌患者?!拔覀儽仨氉龃罅康脑囼?yàn),確保檢測的準(zhǔn)確性,才能推向臨床。現(xiàn)在檢測的成本費(fèi)是10萬元,這也不是一般人能夠承受的?!辈贿^趙慧君很樂觀,隨著技術(shù)的不斷推進(jìn)和使用人群的大量增加,檢測費(fèi)用會大幅下降的。

    趙慧君從小便對偵探小說特別感興趣,她認(rèn)為,科學(xué)研究其實(shí)就是一個偵探推理的過程,從病人的病癥、化驗(yàn)報告中一點(diǎn)點(diǎn)分析,找尋到病癥的源頭,看起來再高深的研究也可以拆分成一小塊一小塊來解決。在生活中,她同時扮演著醫(yī)生、科學(xué)家、教授和母親等多個角色,但她非常享受這種充實(shí)的生活。

    工作中做到盡善盡美的同時,趙慧君在家庭事務(wù)上也樣樣親力親為,跟普通母親一樣做飯、洗衣,檢查女兒的學(xué)習(xí)進(jìn)度,每天早上給她們挑衣服、梳頭發(fā)。她認(rèn)為,工作之于家庭,或者家庭之于工作,都是調(diào)節(jié)劑。只要有假期,趙慧君就會和一家人去旅行,和女兒們一起體會世界的奧妙。

    趙慧君寄語年輕人:“不要埋沒了自己的求知欲,不要低估了自己的能力,只有不斷探索未知,一步一步地挖掘每個問題背后的答案,未知的領(lǐng)域就是你開創(chuàng)未來的疆土。”

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