來曲唑與枸櫞酸氯米芬誘導(dǎo)排卵的臨床效果系統(tǒng)評價

安錦霞 倪亞莉 劉 珍

甘肅省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)研究所(蘭州，730050)

近年來，隨著不孕癥的發(fā)病率不斷上升，輔助生殖技術(shù)被廣泛應(yīng)用，誘導(dǎo)排卵又是輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用較多的一項(xiàng)技術(shù)，得到了更多的研究和重視。枸櫞酸氯米芬(CC)是目前世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的一線促排卵藥物。然而臨床使用中有15%～20%的患者會發(fā)生CC抵抗。CC可能通過對宮頸黏液及子宮內(nèi)膜的作用而降低妊娠率，增加流產(chǎn)率。來曲唑(LE)是第三代選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑，它通過抑制雌激素生成而誘發(fā)排卵［1］。國內(nèi)外多家生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行了關(guān)于LE促排卵的研究。與CC相比LE是否導(dǎo)致更高的排卵率和妊娠率，能否真正代替CC，不同研究報(bào)道結(jié)論不一。本項(xiàng)研究收集所有相關(guān)的隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用Cochrane系統(tǒng)評價方法評價兩種藥物的促排卵療效。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:采用盲法的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)或半隨機(jī)對照試驗(yàn);②研究對象納入標(biāo)準(zhǔn):不孕年限≥1年的不孕癥患者，且經(jīng)子宮輸卵管碘油造影或腹腔鏡檢查證實(shí)雙側(cè)輸卵管通暢，年齡＜40歲;③干預(yù)措施:LE和CC單用或聯(lián)用其它藥物誘發(fā)排卵，服藥方案不限，在至少有一個卵泡直徑≥18 mm時用人絨毛膜促性腺激素(hCG)誘發(fā)排卵;④結(jié)局判斷指標(biāo):妊娠率=妊娠人數(shù)/治療患者人數(shù);周期妊娠率=妊娠周期/治療周期;排卵患者的妊娠率=有排卵的患者妊娠人數(shù)/治療后有排卵的患者人數(shù);排卵率=排卵數(shù)/周期;hCG日雌二醇(E2)水平=注射hCG日E2濃度(pg/mL)/周期;hCG日子宮內(nèi)膜厚度=注射hCG日子宮內(nèi)膜厚度(mm)/周期;流產(chǎn)率=流產(chǎn)數(shù)/妊娠數(shù);多胎率=多胎妊娠數(shù)/周期;hCG日平均直徑≥18mm的卵泡數(shù)=注射hCG日平均直徑≥18mm的卵泡數(shù)/周期;到hCG日刺激的天數(shù)=從促排卵治療開始日到注射hCG日的天數(shù)/周期。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 各組病歷中包含肝腎功能異常、高泌乳素血癥或合并男方嚴(yán)重少弱精子癥的文獻(xiàn)予以排除。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索包括 PubMed(1966～2010.10)、Embase(1984～2010.10)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM，1978～2010.10)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1994～2010.10)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP，1989～2010.10);手工檢索相關(guān)中文雜志和會議論文集，查看所有檢索到文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，對缺乏的資料與文獻(xiàn)作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。英文檢索詞 為 “aromataseinhibitor、Letrozole、Clomiphene、Clomiphene Hydrochloride、Ovulation Induction、controlled ovarian stimulation、superovulation、Infertility”;中文檢索詞為“來曲唑、芳香化酶抑制劑、枸櫞酸氯米酚、克羅米酚、法地蘭、誘導(dǎo)排卵、不孕”。

1.3 資料篩選與質(zhì)量評價

由兩名評價員獨(dú)立通過瀏覽文題、摘要對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行選擇，查找并閱讀所選文獻(xiàn)全文，篩選后進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價和資料提取。兩人進(jìn)行交叉核對，遇分歧進(jìn)行討論并請第三方協(xié)助解決。采用Cochrane Reviewer Handbook 4.2.3 RCT的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對納入的臨床試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。由兩名評價員采用統(tǒng)一的質(zhì)量評價表格獨(dú)立地對每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行隱藏隨機(jī)分配方案、盲法、治療意向性分析及隨訪等質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 4.2.10軟件進(jìn)行meta分析。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)或相對危險度(RR)為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差值(WMD)，區(qū)間估計(jì)均采用95%CI;為判斷各研究聯(lián)合分析的合理性，采用卡方分析對各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如不存在異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤50%)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;若存在異質(zhì)性(P≤0.10，I2＞50%)，分析異質(zhì)性原因，確定是否能采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。但如果研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行描述性的定性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果

共檢索到132篇文獻(xiàn)，其中55篇來自PubMed，72篇來自Embase，5篇來自CBM。初步去除重復(fù)文獻(xiàn)，通過閱讀文題及摘要，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出26篇文獻(xiàn)。對這26篇文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)一步復(fù)篩，其中5篇中文文獻(xiàn)經(jīng)過電話聯(lián)系通訊作者，獲知其研究未采用隨機(jī)對照的方法。進(jìn)一步排除非RCT和重復(fù)發(fā)表的研究，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的有14篇英文文獻(xiàn)。8 篇文獻(xiàn)［2～4，9～12，15］報(bào)告了隨機(jī)方法，5篇［5，6，8，13，14］隨機(jī)方法不明，1 篇［7］是半隨機(jī)方法。5篇［2，6，8，9，11］采 用 不 透 明 的 密 封 信 封， 9項(xiàng)［3～5，7，10，12～15］研 究 分 配 隱 藏 方 案 不 明。8 項(xiàng) 研究［3～5，8，12～15］無失訪，2 項(xiàng)研究［2，10］失訪未報(bào)道，其余文獻(xiàn)都對退出與失訪的例數(shù)和理由進(jìn)行了描述。所有試驗(yàn)都制定了明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，入選文獻(xiàn)基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的研究特征及方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 妊娠率 根據(jù)是否有正常自然排卵周期分為多囊卵巢綜合征(PCOS)亞組(納入5個研究)和排卵正常亞組(納入9個研究)進(jìn)行分析。PCOS亞組納入 4 個報(bào)道妊娠率的研究［2，3，5，6］，共 667 例對象。排卵正常亞組納入 6 個研究［4，7，8，12～14］，共 560 例對象。各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.05和P=0.83)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示PCOS亞組和排卵正常亞組中LE治療組和CC治療組妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

2.2.2 周期妊娠率 PCOS 亞組納入3 個研究［2，6，9］，共1 377個周期。排卵正常亞組納入4個研究［7，10，14，15］，共 452 個周期。各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.1，P=0.72)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示PCOS亞組和排卵正常亞組中LE治療組和CC治療組周期妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

2.2.3 排卵周期妊娠率 納入 3 個研究［2，6，9］，共974個周期，各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.15)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示在PCOS亞組中經(jīng)治療后有排卵的周期中，LE治療組和CC治療組妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.2.4 排卵率 PCOS 亞組納入 5 個研究［2，3，5，6，9］，共1 547個周期。各試驗(yàn)間經(jīng)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.007)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。結(jié)果顯示PCOS亞組中LE治療組和CC治療組排卵率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;排卵正常亞組僅有1個研究［7］，共119個周期。LE治療組和CC治療組排卵率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.3 描述性分析結(jié)果

2.3.1 hCG 日 E2水平 PCOS 亞組有3 個研究［2，3，6］比較 hCG 日 E2水平，其中2個研究［3，6］中 LE 治療組低于CC治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;1個研究［2］顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排卵正常亞組有4個研究［8，12，13，15］均顯示 LE 治療組 hCG 日 E2水平低于CC治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

圖4 LE治療組和CC治療組的排卵率meta分析結(jié)果

表2 納入文獻(xiàn)報(bào)道的兩組婦女hCG日E2水平

2.3.2 子宮內(nèi)膜厚度 PCOS 亞組有4 個研究［2，3，5，6］比較 hCG 日子宮內(nèi)膜厚度，其中 3 個研究［3，5，6］顯示hCG日子宮內(nèi)膜厚度LE治療組高于CC治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;有1個研究［2］顯示hCG日子宮內(nèi)膜厚度LE治療組略低于CC治療組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排卵正常亞組有 6 個研究［8，10～13，15］比較hCG 日子宮內(nèi)膜厚度，其中 3 個研究［8，11，13］顯示hCG日子宮內(nèi)膜厚度LE治療組高于CC治療組，且有2個研究顯示兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［8，13］，而另一個研究顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［11］;有3個研究［10，12，15］顯示 hCG 日子宮內(nèi)膜厚度 LE 治療組略低于CC治療組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 納入文獻(xiàn)的兩組婦女hCG日子宮內(nèi)膜厚度

2.3.3 hCG日平均直徑＞18mm的卵泡數(shù) PCOS亞組有 3 個研究［2，5，6］比較 hCG 日平均直徑 ＞ 18mm的卵泡數(shù)，其中 2個研究［2，5］顯示 LE 治療組少于CC治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;有1個研究［6］顯示兩治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排卵正常亞組有3個研究［10，11，13］比較 hCG 日平均直徑 ＞ 18mm 的卵泡數(shù)，其中2個研究［11，13］顯示兩治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;有1個研究［10］顯示LE治療組多于CC治療組(P＜0.01)。

2.3.4 到hCG日的刺激天數(shù) PCOS亞組有2個研究［2，5］比較到 hCG 日的刺激天數(shù)，LE 治療組和 CC治療組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。排卵正常亞組有2個研究［8，10］比較到hCG日的刺激天數(shù)，兩治療組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 其它結(jié)果

關(guān)于流產(chǎn)率 PCOS 亞組納入 2 個研究［2，6］，RR=0.52(0.05 ～5.26)，P=0.58，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而排卵正常亞組也納入 2 個研究［7，12］，RR=0.36(0.11～1.23)，P=0.10，差異也均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多胎率 PCOS 亞組納入 4 個研究［7，10，12，13］，RR=0.52(0.05 ～5.20)，P=0.58，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而排卵正常亞組也納入 4個研究［7，10，12，13］，RR=1.37(0.34 ～ 5.45)，P=0.66，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量及基線情況

納入的14個研究均為國外研究，其中A級4個、B級9個、C級1個。對研究對象的年齡、不孕年限、體重指數(shù)、卵泡刺激素等因素進(jìn)行了基線一致性分析，14個研究的試驗(yàn)組和對照組具有可比性，基線一致。有 9 個研究［2～5，7，9～11，14］為單一用藥組。LE 使用劑量有所不同，7 個研究［4～6，8，9，11，14］采用 2.5 mg/d，4 個 研 究［2，12，13，15］采 用 5 mg/d，2 個 研究［3，10］采用 7.5 mg/d，對照 CC 治療組有 1 個研究［11］采用 50 mg/d ，11 個研究［2，3～10，12，13］采用 100 mg/d，1 個研 究［3］采用 150 mg/d;有 5 個 研究［6，8，12，13，15］為聯(lián)合用藥組，4 個研究［8，12，13，15］聯(lián)合促性腺激素，1個研究［6］聯(lián)合二甲雙胍，由于用藥方案的不同，導(dǎo)致存在臨床異質(zhì)性。

3.2 對臨床的指導(dǎo)意義

可能因?yàn)闃颖纠龜?shù)太少，meta分析的數(shù)據(jù)離散度大以及各研究間的臨床異質(zhì)性，導(dǎo)致不論自然周期患者排卵正常與否，用LE和CC誘導(dǎo)排卵的妊娠率、排卵率及流產(chǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。較多研究顯示hCG日E2水平LE治療組低于CC治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，Badawy等［2］和Atay等［5］的研究也都認(rèn)為hCG日的優(yōu)勢卵泡數(shù)LE治療組少于CC治療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LE有利于促進(jìn)單一排卵，原因是LE半衰期短(48 h)，且不占據(jù)雌激素受體，因而當(dāng)卵泡生長、雌激素分泌增多時，可引起負(fù)反饋?zhàn)饔?，抑制FSH分泌，從而抑制非優(yōu)勢卵泡生長［16］，有利于單一排卵并降低多胎率。Sohrabvand［6］隨訪報(bào)道了LE治療組的足月妊娠率(34.5%)明顯高于CC治療組(10%)(P=0.045)，且兩組出生嬰兒均未發(fā)現(xiàn)出生缺陷。

綜上所述，LE是有效的促排卵藥物，其不抑制子宮內(nèi)膜的增生，并誘導(dǎo)單個優(yōu)勢卵泡，可防止多胎妊娠的發(fā)生。雖然比較LE與CC的促排卵治療，在子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)、排卵率、妊娠率、流產(chǎn)率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。LE自身的特點(diǎn)可能對PCOS患者的促排卵治療更具優(yōu)勢，臨床上可為彌補(bǔ)CC促排卵治療的缺點(diǎn)提供另一種治療選擇。由于目前檢索到的有限的幾個隨機(jī)對照研究均存在方法學(xué)的局限性、樣本量小、LE的使用劑量有差異等問題，LE的治療利弊仍需有更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本RCT的證實(shí)和評價。

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