辛伐他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者血ROCK2活性的影響及其與炎癥因子的相關(guān)性

黃小良 陳勁新 林麗卿

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辛伐他汀治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者血ROCK2活性的影響及其與炎癥因子的相關(guān)性

黃小良 陳勁新 林麗卿

（廣東省臺(tái)山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，臺(tái)山 529200）

探討辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者血漿炎癥因子如腫瘤壞死因子-α（TNF-α），C-反應(yīng)蛋白（CRP），Rho關(guān)聯(lián)含卷曲螺旋蛋白激酶（ROCK2）活性的影響及炎癥因子水平與ROCK2的相關(guān)性，初步闡明辛伐他汀對(duì)急性腦梗死患者療效的作用機(jī)制。根據(jù)CT和（或）MRI診斷急性腦梗死患者，采用隨機(jī)對(duì)照的方法，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)病48h內(nèi)的80例急性腦梗死患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。對(duì)照組患者常規(guī)給予抗凝、抗血小板聚集、血壓控制等基礎(chǔ)治療，而治療組則在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上給予口服辛伐他汀40mg治療。在治療前和治療后測(cè)定美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（NIHSS），取血測(cè)炎癥因子TNF-α，CRP和ROCK2水平，并進(jìn)行相關(guān)性分析，觀察周期為14d。與對(duì)照組患者比較，治療組患者血炎癥因子（TNF-α，CRP）和ROCK2水平顯著降低，NIHSS評(píng)分顯著降低，＜0.05。急性腦梗死早期應(yīng)用辛伐他汀治療可顯著改善NIHSS評(píng)分并降低機(jī)體的炎癥水平，可能與抑制ROCK2的活性有關(guān)。

急性腦梗死；動(dòng)脈粥樣硬化；辛伐他??；炎癥因子；ROCK2；中醫(yī)病機(jī)

急性腦梗死是嚴(yán)重影響人類健康的重要疾病之一，其主要的危險(xiǎn)因素是高血壓、糖尿病、肥胖等心血管代謝病[1]。目前我國已有超過2億的高血壓患者，近9千萬的糖尿病患者和7千萬的肥胖人群，因此，我國心腦血管疾病的防治形勢(shì)相當(dāng)嚴(yán)峻[2-3]。辛伐他汀是3-羥甲基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，既往研究表明他汀類藥物除具有良好的調(diào)脂作用外，還具有顯著的抗炎、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血栓、促進(jìn)再內(nèi)皮化等作用[3]。他汀類藥物的這些作用確立了它們?cè)谛哪X血管防治中的重要地位。近年來，一些基礎(chǔ)研究表明，他汀類可能通過抑制RhO激酶活性從而具有相應(yīng)的抗炎和保護(hù)血管的作用[4-5]，但以上研究?jī)H限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究中較少報(bào)道，為此，我們開展了辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者的臨床療效及其與Rho激酶活性的相關(guān)性的研究。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇2010年3月至2012年1月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的急性腦梗死患者，所有患者均經(jīng)頭顱CT或MRI確診，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除大面積腦梗死、在服他汀類藥物、非動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死（風(fēng)濕性心臟病、心房纖顫、腫瘤）、嚴(yán)重的心肝腎功能不全、既往有他汀類不良反應(yīng)、年齡大于80歲的患者。

1.2 分組及治療方法 本研究共納入80名急性腦梗死患者，按隨機(jī)對(duì)照的方法分為基礎(chǔ)治療對(duì)照組（對(duì)照組）40例和基礎(chǔ)治療加辛伐他汀治療組（治療組）40例，對(duì)照組患者在入院后給予強(qiáng)化抗凝、抗血小板聚集、控制血壓、營養(yǎng)腦神經(jīng)等治療。治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予辛伐他汀治療（40mg/d，睡前口服），觀察周期為14d。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前后按美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進(jìn)行評(píng)分。治療前后抽取靜脈血測(cè)炎癥因子TNF-α和CRP，以及ROCK2。TNF-α及ROCK2以ELISA法測(cè)定，試劑盒購自廈門慧嘉生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料分析 對(duì)2組患者的基線資料分析顯示，2組患者的性別分布、平均年齡、發(fā)病距入院時(shí)間（按小時(shí)計(jì)算）、血壓水平、血脂水平、血糖水平等無顯著性差異，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析后提示無顯著性差異，＞0.05，證實(shí)2組患者具有可比性。見表1。

表1 2組患者基線資料分析 （±s）

2.2 兩種治療方式對(duì)NIHSS評(píng)分的影響 治療前，2組患者的NIHSS評(píng)分無顯著性差異，＞0.05；治療14d后，2組患者NIHSS評(píng)分均顯著下降，與治療前比較，差異顯著，＜0.01；組間同期比較，＜0.01。見表2。

表2 2種治療方案對(duì)急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分的影響（±s）

注：與第1d比較，#＜0.05；##＜0.01；與對(duì)照組比較，*＜0.05

2.3 2種治療方式對(duì)急性腦梗死患者炎癥水平的影響 治療前，2組患者血液中的CRP與TNF-α水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，＞0.05。經(jīng)過14d治療后，2組患者CRP、TNF-α均顯著下降，與治療前比較，差異顯著，＜0.01；治療后辛伐他汀治療組上述炎癥因子水平顯著低于對(duì)照組，＜0.05。結(jié)果見表3。

表3 不同治療方案對(duì)急性缺血性腦卒中患者CRP、TNF-α的影響（±s）

注：與治療前比較，#＜0.05；##＜0.01；與對(duì)照組比較，*＜0.05；**＜0.01

2.4 兩種治療方式對(duì)急性腦梗死患者ROCK2水平的影響 ROCK2蛋白是RhoA的下游激酶，在本研究中，我們?cè)俅巫C實(shí)在急性腦梗死患者中ROCK2的水平顯著升高，而在經(jīng)治療病情穩(wěn)定后ROCK2的水平顯著下降，均＜0.01，但治療組的水平顯著低于對(duì)照組，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，＜0.01。結(jié)果見表4。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)ROCK2的下降率與炎癥因子CRP和TNF-α的水平呈正相關(guān)。

表4 2種治療方案對(duì)ROCK2水平的影響 （±s）

注：與第1d比較，#＜0.05；##＜0.01；與對(duì)照組比較，*＜0.05；**＜0.01

3 討論

腦梗死屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，本病是在內(nèi)傷積損的基礎(chǔ)上，復(fù)因勞逸失度，情志不遂，飲酒飽食，或外邪侵襲等誘發(fā)，引起臟腑陰陽失調(diào)，血隨氣逆，肝陽暴張，內(nèi)風(fēng)旋動(dòng)，夾痰夾火，橫竄經(jīng)脈，從而發(fā)生半身不遂、口角斜諸癥。病位在心腦，與肝腎關(guān)系密切。病理基礎(chǔ)為肝腎陰虛，病理因素主要為風(fēng)、火、痰、氣、瘀，其形成與臟腑功能失調(diào)有關(guān)[7]。

本研究中我們探討了辛伐他汀對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者NIHSS評(píng)分、TNF-α、CRP及ROCK2水平的影響，我們發(fā)現(xiàn)40mg辛伐他汀干預(yù)可有效地降低NIHSS評(píng)分，降低炎癥因子CRP、TNF-α和反應(yīng)RhoA活性的ROCK2水平，經(jīng)相關(guān)性分析后證實(shí)ROCK2的下降率與炎癥因子CRP、TNF-α的水平呈正相關(guān)。

腦動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生的最主要原因，而各種心腦血管的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等均可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8]。炎癥和氧化應(yīng)激機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化形成的最根本原因[9-10]。機(jī)體的氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，炎癥水平升高，從而損傷血管內(nèi)皮，單核-巨噬細(xì)胞在損傷部位聚集，通過自分泌和旁分泌的方式釋放大量趨化因子和粘附分子等，造成局部炎癥浸潤加劇，單核-巨噬細(xì)胞吞噬ox-LDL形成泡沫細(xì)胞并不斷在內(nèi)皮下沉積。炎癥因子誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的表型發(fā)生表型分化、遷移、增殖，形成平滑肌源性泡沫細(xì)胞。因此，目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化其實(shí)是一種血管壁的慢性炎癥性疾病。CRP是由肝臟合成的，主要受IL-6刺激產(chǎn)生的一種急性相非特異性的炎癥標(biāo)志物[11-12]。目前認(rèn)為，CRP不僅是一種炎癥標(biāo)志物，在急性血栓事件的發(fā)生、發(fā)展中還可作為獨(dú)立的預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)指標(biāo)而存在[13]。TNF-α主要由活化的單核細(xì)胞所產(chǎn)生，可直接損傷血管內(nèi)皮誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生血小板活化因子，促使血栓形成。目前研究證實(shí)TNF-α與腦卒中的發(fā)生和預(yù)后有密切的關(guān)系，針對(duì)TNF-α的治療可顯著改善卒中患者的預(yù)后和改善卒中相關(guān)的功能缺損[14]。近年的研究表明，由小GTP結(jié)合蛋白所介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在許多病理生理過程中有著重要的意義，這些小GTP結(jié)合蛋白包括Rho、Ras、Rab、Sarl/Arf和Ran家族等，而RhoA則是其中一個(gè)較為重要的一個(gè)成員。ROCKs是RhoA蛋白下游的信號(hào)分子，主要有兩種亞型，分別是ROCK1和ROCK2。對(duì)于ROCK的兩個(gè)亞型的作用特異性的研究表明，ROCK1和ROCK2二者之間的平衡是介導(dǎo)血管平滑肌肌動(dòng)蛋白骨架結(jié)構(gòu)所必須的，而在介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞收縮反應(yīng)中ROCK2的作用更加突出。目前越來越多的證據(jù)證實(shí)，他汀類藥物保護(hù)血管的作用與其抑制RhO激酶的活性有密切的關(guān)系[15-16]。

辛伐他汀可能通過抑制RhO激酶的活性從而降低動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死患者機(jī)體顯著升高的炎癥因子水平，從而改善反映神經(jīng)功能恢復(fù)的NIHSS評(píng)分。但本研究為單中心的研究，且樣本量較少、觀察的周期較短，以后的研究應(yīng)加大樣本量，擴(kuò)大中心，進(jìn)一步深入探討他汀類藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化性急性腦梗死的機(jī)制。

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The ROCK2 Activities Variation in Atherosclerosis Related Acute Cerebral Infarction Treated with Simvastatin and the Correlation with the Changes of Inflammation Factors

Huang Xiaoliang Chen Jinxin Lin Liqing

(People’s Hospital of TaiShan, GuangDong Province, Taishan 529200, China)

Explore the ROCK2 activities variation in Atherosclerosis related acute cerebral infarction treated with Simvastatin and the correlation with the changes of inflammation factors, Preliminary to clarify the mechanism of action of simvastatin on acute cerebral infarction.Diagnosis patients with acute cerebral infarction based on CT and (or) MRI. 80 patients were diagnosed with acute cerebral infarction were divided into two groups randomly, the control group and the simvastatin group. The patients in control group were given the basic treatment, such as blood pressure control, anti blood plate aggregation, anti coagulant. In treatment group, the patients were given the basic treatment and the simvastatin (40mg, Qd). Before and after treatment, the NIHSS was evaluation and the TNF-α, CRP and ROCK2 in the serum were detected by ELISA kit. The correlation of the CRP and ROCK2, TNF-αand ROCK2 were analysis. The observation period was 14 days.Compared with the control group, the serum levels of TNF-α, CRP and ROCK2 were lower,＜0.05; the NIHSS score were lower in the simvastatin treatment group,＜0.05 versus control.Atherosclerosis related acute cerebral infarction treated with Simvastatin may improves the NIHSS score and lower the inflammation factors, these may be associated with the inhibition of the ROCK2 activities.

Acute cerebral infarction; Atherosclerosis; Simvastatin; Inflammation factors; ROCK2

10.3969/j.issn.1672-2779.2012.11.0108

1672-2779（2012）-11-0161-03

（2012-04-09）

本文校對(duì)：蘇玲