應用ROC曲線評價CA19-9與CEA對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷價值

馬紅霞，林瑞峰，王杰

(1．沈陽醫(yī)學院基礎醫(yī)學院2009級醫(yī)學檢驗專業(yè)專升本，遼寧 沈陽 110034；2．生物化學及分子生物學教研室)

消化系統(tǒng)腫瘤(如胃癌、膽囊癌及膽道癌、胰腺癌、結(jié)腸癌等)為我國最常見的惡性腫瘤之一[1]，近年來發(fā)病率有增長趨勢，因此其早期診斷具有重要意義[2]。腫瘤標志物是指在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細胞本身合成、釋放或者由機體對腫瘤細胞反應而產(chǎn)生的一類物質(zhì)，可存在于血液、細胞、組織或體液中，可用于腫瘤的早期診斷和鑒別診斷、療效評判和復發(fā)監(jiān)測，腫瘤標志物現(xiàn)已成為各醫(yī)學實驗室增長最快的試驗項目之一[3-4]。糖類抗原19-9(CA19-9)是一種分子量為5 000 kD的低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，主要存在于胎兒的胃腸和胰腺等上皮細胞，正常人血清中CA19-9的水平很低，而在消化道腫瘤患者血清中其濃度可明顯升高[5]。所以，CA19-9成為診斷消化系統(tǒng)惡性腫瘤的重要標志物，但其早期陽性率不高，且單一檢測存在敏感性、準確性不足。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)是一種富含多糖的蛋白復合物，是一種最廣泛應用的人類腫瘤相關(guān)抗原，最常見于消化道惡性腫瘤和胎兒血清中，臨床常用于消化道惡性腫瘤診斷[6]。CA19-9與CEA進行聯(lián)合檢測，有助于提高對消化系統(tǒng)腫瘤的檢出率。本文采用電化學發(fā)光免疫分析法，對血清CA19-9和CEA進行分析研究，探討兩者聯(lián)合檢測是否能夠更有效地提高消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選自2010年6月至2011年3月間解放軍第202醫(yī)院經(jīng)病理確診的消化系統(tǒng)惡性腫瘤80例，男53例，女27例，年齡40～87歲，中位年齡68.5歲。消化系統(tǒng)良性疾病90例，男50例，女40例，年齡31～86歲，中位年齡57歲。

1.2 方法 標本采集取清晨空腹靜脈血3ml，離心分離血清，6 h內(nèi)選用德國Roche E170 電化學發(fā)光分析儀，經(jīng)電化學發(fā)光法檢測血清CA19-9、CEA。以診斷靈敏度、特異度、假陰性率(漏診率)、假陽性率(誤診率)等評價指標，分析CA19-9，CEA的診斷價值。將受檢對象按金標準分為有病組和無病組，用待評價的診斷試驗把結(jié)果分為陽性和陰性，依據(jù)文獻[7]進行診斷試驗評價。同時采用軟件繪制CA19-9、CEA檢測的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線，以假陽性率(即1-特異度)為橫坐標、以真陽性率(即靈敏度)為縱坐標繪制圖，求出診斷性臨界值，并計算曲線下面積(area under curve，AUC)，其中AUC的取值介于0.5和1之間，越接近于1，實驗指標診斷效能越好[8]。

1.3 統(tǒng)計學分析 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件包處理。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示，組間均值比較采用t檢驗，陽性率差異采用 χ2檢驗處理。

2 結(jié)果

2.1 消化系統(tǒng)惡性腫瘤與良性疾病患者血清CA19-9測定結(jié)果比較 血清CA19-9在消化系統(tǒng)惡性腫瘤組中檢測水平為(233.6±368.9) U/ml，良性疾病組中為(17.8±29.5)U/ml(t=5.53，P<0.01)。

2.2 ROC曲線判斷血清CA19-9對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能 ROC曲線及AUC可作為某一診斷方法準確性評價的指標反映了診斷試驗價值的大小，是國際公認的評價診斷方法效能的客觀標準，具有很高的應用價值[9]。本研究通過ROC曲線分析，判斷腫瘤標志物對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷效能，評價CA19-9、CEA對消化系統(tǒng)腫瘤的診斷價值。

由圖1可見，CA19-9的AUC 為0.765，面積標準誤0.038，95%可信區(qū)間0.710～0.860，CA19-9在消化系統(tǒng)腫瘤中的診斷價值較高。經(jīng)ROC分析，取敏感性+特異性的最高值所對應的截斷點作為最佳診斷臨床臨界點，得到CA19-9最佳臨界點23.9 U/ml，該點為截斷值，統(tǒng)計得惡性腫瘤組陽性率為63.8%，而良性疾病組為16.7%?？梢娫谙到y(tǒng)惡性腫瘤中檢測陽性率同樣高于良性疾病組，且兩者差異有顯著性(P<0.01)。

圖1 腫瘤標志物ROC曲線

2.3 CA19-9在消化系統(tǒng)腫瘤中的診斷價值 根據(jù)ROC曲線算得的最佳截斷值，繪制表1。由表1可見，CA19-9在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤中的升高幅度較在胃腸道系統(tǒng)中高，在胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤中的診斷特異度很高，但靈敏度較低，漏診率高。

表1 肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤與胃腸道惡性腫瘤中的血清CA19-9

2.4 單獨及聯(lián)合檢測CA19-9、CEA對胃腸道惡性腫瘤的診斷價值 由圖1顯示，CEA的AUC 為0.796，面積標準誤0.034，95%可信區(qū)間0.729～0.864。由ROC分析，得到CEA最佳臨界點3.3 ng/ml，以該點為截斷值繪制表2。從表2可見，雖然特異度有所降低，但其靈敏度的升高對及早發(fā)現(xiàn)、治療該疾病的意義更大。

表2 CA19-9和CEA的檢測對胃腸道惡性腫瘤的診斷價值

3 討論

腫瘤標志物的檢測對消化道惡性腫瘤的診斷價值已受到臨床的廣泛重視，但是單項檢測腫瘤標志物卻會遇到靈敏度不高、特異性不強、有時還會出現(xiàn)漏診的現(xiàn)象。聯(lián)合檢測對提高檢測靈敏度，防止漏診有重要意義，并成為判斷療效，監(jiān)測復發(fā)等的重要手段[9]。

電化學發(fā)光免疫分析是新一代標記免疫測定技術(shù)，與放射免疫分析法比較，測定值相關(guān)性良好，靈敏度、特異性和放免法幾乎相同，并且具有分析程序自動化，試劑穩(wěn)定，標志物有效期長，對人體無害和適宜臨床腫瘤標志物大批量樣品檢測等優(yōu)點[10]。是目前非常先進的標記免疫測定技術(shù)。故本次課題數(shù)據(jù)采用此技術(shù)來檢測分析。

3.1 CA19-9與消化系統(tǒng)疾病的關(guān)系 CA19-9為唾液酸化的乳-N-巖藻戊糖Ⅱ，是一種類粘蛋白的糖蛋白成分，在胰腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、胃癌、膽囊癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤中均可出現(xiàn)異常升高。CA19-9是當前國內(nèi)較為流行的診斷消化系統(tǒng)的重要檢測指標可與其他腫瘤標志物聯(lián)合檢測，提高診斷價值[11]。

本課題實驗結(jié)果表明消化系統(tǒng)惡性腫瘤組的血清CA19-9數(shù)值與良性疾病組的血清CA19-9數(shù)值存在顯著性差異(P<0.01)。其中消化系統(tǒng)惡性腫瘤組的CA19-9陽性率為63.8%，而良性疾病組陽性率僅為16.7%，兩者亦有顯著性差異(P<0.01)，與趙磊等[12]的研究相一致。

3.2 CA19-9與胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系 CA19-9在胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤中，CA19-9的診斷特異度很高，但靈敏度較低。與黃德秋等[13]的研究相一致。故單獨檢測CA19-9對及早發(fā)現(xiàn)、治療胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷意義不大。

3.3 CA19-9與CEA在胃腸道系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系 大量文獻證實，在腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期，當影像學檢查還沒有陽性結(jié)果時，血液中腫瘤標志物已有不同程度的升高，因此通過測定其含量，對于腫瘤的治療、診斷，尤其是早期診斷意義重大。并且血清腫瘤標志檢查方便，創(chuàng)傷小，患者易于接受，也適合于大規(guī)模的普查，成為臨床上廣泛應用的胃腸道腫瘤輔助診斷方法。但檢測單一腫瘤標志物作為診斷手段敏感性與特異性均有限，所以采用兩種或兩種以上標志物聯(lián)合檢測越來越受到廣泛重視，是提高惡性腫瘤診斷價值的重要方法[14-16]。

CEA是一種富含多糖的蛋白復合物，在胚胎早期由內(nèi)胚層衍生而來的胃腸道及肝胰都可合成，成年胃腸道也可能合成CEA并分泌入腸腔[17]。消化道腫瘤細胞因極性消失，CEA反流入淋巴或血液，導致血清CEA增高[18]。研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、肝癌等患者血清 CEA均呈現(xiàn)不同程度的升高，在診斷和治療惡性腫瘤方面，測定血清中CEA水平顯示出潛在的優(yōu)勢[19]。CEA為非特異腫瘤標志物，最常見于消化道惡性腫瘤和胎兒血清中，臨床常用于消化道惡性腫瘤診斷[20]。

本研究說明，CA19-9與CEA聯(lián)合檢測雖然特異性略有降低，但可提高胃腸道惡性腫瘤檢測的靈敏度，能有效防止漏診，對及早發(fā)現(xiàn)、治療該疾病的具有更大的臨床意義。

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