β-環(huán)糊精衍生物的研究進(jìn)展

摘 要 環(huán)糊精所具有的結(jié)構(gòu)賦予環(huán)糊精獨(dú)特的超分子效應(yīng)，使得它在許多領(lǐng)域有著非常有前景的應(yīng)用。β-環(huán)糊精及其衍生物具有適宜的空腔尺寸大小，使得它成為研究的最多的環(huán)糊精種類。本文綜合整理了近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外的β-環(huán)糊精衍生物，對(duì)環(huán)糊精的衍生物以及形成的包合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了概括性描述，對(duì)β環(huán)糊精的應(yīng)用前景進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞 β-環(huán)糊精；化學(xué)改性；衍生物；主客體包合作用

中圖分類號(hào) O636 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1673-9671-(2012)052-0200-02

環(huán)糊精是由芽孢桿菌屬所產(chǎn)生的葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的一類環(huán)狀低聚糖，其最顯著的分子特征是具有一個(gè)外環(huán)親水、內(nèi)環(huán)疏水并有一定尺寸的立體手型空腔結(jié)構(gòu)，可以包合各種小分子。由Villiers在1891年在軟化芽孢桿菌作用后的淀粉中首次發(fā)現(xiàn)，并在1903年由Schardinger首先分離出兩種結(jié)晶體，分別命名為α-環(huán)糊精（α-cyclodextrin）和β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin）。隨后經(jīng)過(guò)后續(xù)科研工作者的研究，逐漸確定了環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)為環(huán)狀葡萄糖單元。

環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)是由D-吡喃型葡葡萄糖單元通過(guò)α-(1-4)-糖苷鍵連接而成的一類環(huán)狀低聚麥芽糖，根據(jù)環(huán)中葡萄糖單元的分子數(shù)目不同可以分為α-，β-，γ-以及更大的環(huán)狀糊精。對(duì)于所有的環(huán)糊精種類，β-環(huán)糊精由于其適宜的空腔尺寸和無(wú)毒的特性使得它更容易包合各種有機(jī)小分子尤其是對(duì)藥品的包合；然而，在各類環(huán)糊精的水溶性比較中，β環(huán)糊精最低，幾乎不溶于水，這使得β-環(huán)糊精的應(yīng)用受到了局限。對(duì)于β-環(huán)糊精的難溶性解釋是在其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中一個(gè)吡喃葡萄糖單元的C2-羥基能夠與相鄰吡喃葡萄糖單元的C3-羥基形成氫鍵，因而在環(huán)糊精分子內(nèi)，這些氫鍵就形成了一個(gè)完整的環(huán)形全氫鍵帶，使得環(huán)糊精成為一個(gè)剛性結(jié)構(gòu)。這樣的結(jié)構(gòu)使得β-環(huán)糊精在水中的溶解度相比其他環(huán)糊精最小，對(duì)β環(huán)糊精進(jìn)行改性的一個(gè)重要的目的就是提高它在水中的溶解度。

1 β-環(huán)糊精衍生物以及與客體分子的包合作用

1.1 β-環(huán)糊精衍生物

1.1.1 分支環(huán)糊精

在原有的環(huán)糊精側(cè)鏈上通過(guò)化學(xué)法或者酶處理引入單糖或者低聚糖，可以得到分支環(huán)糊精。分支環(huán)糊精作為環(huán)糊精的改性衍生物一種，與其它環(huán)糊精衍生物相比，不僅具有環(huán)糊精衍生物所具有的溶解性和穩(wěn)定作用較高的特性，同時(shí)由于它主要通過(guò)酶法工藝制備，在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域有著更高的安全性，并且它的溶血性更低。麥芽糖基環(huán)糊精是采用普魯蘭酶或者異淀粉酶作用于高濃度的環(huán)糊精或者麥芽糖，通過(guò)逆向反應(yīng)來(lái)制得最終產(chǎn)物，并且已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。葡萄糖基環(huán)糊精是葡萄糖以α-（1-6）糖苷鍵結(jié)合到母體環(huán)糊精吡喃糖單元C-6位的均單分子CD，同麥芽糖基環(huán)糊精一樣利用普魯蘭酶進(jìn)行逆向合成。其它的分支環(huán)糊精還有半乳糖環(huán)糊精，甘露糖環(huán)糊精等。這四種支鏈環(huán)糊精的生成反應(yīng)熱力學(xué)過(guò)程遵循同一機(jī)理，崔波等對(duì)其進(jìn)行分析，并提出了按照線性升溫時(shí)，反應(yīng)的活化能可以用外推法計(jì)算求得：

logβ=[log-log(α)-2.315]-0.4567

上式中β是升溫速率，α轉(zhuǎn)化率。

王少杰等以麥芽糖和β環(huán)糊精作為底物，用耐酸耐熱的普魯蘭芽孢桿菌產(chǎn)生的普魯蘭酶逆向合成了Mal-β-CD，并指出在一定時(shí)間和酶的濃度下pH為4.0，溫度處于60℃-70℃，底物濃度0.75左右時(shí)，所得到的轉(zhuǎn)化率最高。采用逆向法合成支鏈環(huán)糊精時(shí)控制好副產(chǎn)物的濃度如水等，可以使化學(xué)平衡向正反應(yīng)方向移動(dòng)。在分離純化過(guò)程可以用色譜技術(shù)，納濾膜技術(shù)，活性炭物理吸附等手段將支鏈環(huán)糊精分離純化。

1.1.2 環(huán)糊精的化學(xué)衍生物

環(huán)糊精的空腔結(jié)構(gòu)可以使它作為結(jié)合底物或者客體分子的位點(diǎn)，然而它的難溶性能使得它在構(gòu)筑超分子和超分子聚集體方面性能不如其他的主體比如冠醚類化合物，對(duì)環(huán)糊精的化學(xué)修飾通常是在環(huán)糊精側(cè)位羥基上進(jìn)行化學(xué)改性生成各種衍生物如醚類，酯類等，或者通過(guò)化學(xué)鍵的斷裂破壞環(huán)糊精中的C-C鍵或者是C-O鍵，以期達(dá)到破壞分子內(nèi)的氫鍵，起到增加溶解度的效果。

羥丙基環(huán)糊精是研究的最多的一類材料，因?yàn)樗軌蚱茐?/p>

β-環(huán)糊精的分子內(nèi)氫鍵，而且已經(jīng)在臨床實(shí)驗(yàn)上被證實(shí)無(wú)毒副作用，美國(guó)食品和藥品管理局已經(jīng)批準(zhǔn)HP-β-CD在食品和醫(yī)藥中的應(yīng)用。制備羥丙基環(huán)糊精的常用方法是在堿性條件下環(huán)糊精與環(huán)氧乙烷發(fā)生縮合作用。袁超等曾選取反應(yīng)時(shí)間，溫度以及透析時(shí)間三個(gè)方面對(duì)HP-β-CD做單因素試驗(yàn)，以取代度和產(chǎn)率為指標(biāo)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)隨著反應(yīng)時(shí)間增長(zhǎng)，取代度增加，透析時(shí)間不改變?nèi)〈龋悄軌蚋淖儺a(chǎn)率。

環(huán)糊精聚合物（cyclodextrin polymer）是指具有多個(gè)環(huán)糊精單元的聚合物，由于在聚合過(guò)程中形成的多個(gè)支化點(diǎn)所產(chǎn)生的立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使得它在超分子化學(xué)方面由于具有收斂的結(jié)合位點(diǎn)而得到了廣泛應(yīng)用。黃怡等將環(huán)糊精與整代樹(shù)狀大分子PAMAM外圍的端氨基進(jìn)行修飾，同時(shí)以乳酸左氧氟沙星為模型分子，利用熒光法研究發(fā)現(xiàn)樹(shù)枝狀高分子在不同代數(shù)和不同環(huán)糊精含量情況下對(duì)LFL（左氧氟沙星）的增敏率有著重要的影響。王競(jìng)等1通過(guò)將過(guò)量的甲基丙烯酸縮水甘油酯（GMA）與環(huán)糊精單體作用制得多取代含環(huán)糊精的輕度交聯(lián)或者高度支化聚合物，并在堿性水溶液中進(jìn)行與PtBA-ADA的自主裝，獲得了具有規(guī)整層次結(jié)構(gòu)的聚集粒子。Xiao等將環(huán)糊精用一步法接枝到殼聚糖上，并研究了其對(duì)嘧啶類和苷酸類因素的影響研究，預(yù)示了環(huán)糊精聚合物在生物遺傳密碼上的應(yīng)用。

1.2 環(huán)糊精衍生物的客體包合作用

隨著許多種化學(xué)修飾的環(huán)糊精被合成出來(lái)，環(huán)糊精以及其衍生物對(duì)客體分子的識(shí)別能力和選擇性都有所提高，影響到超分子作用的因素包括環(huán)糊精與客體分子之間的尺寸匹配與結(jié)構(gòu)互補(bǔ)，所以環(huán)糊精分子的識(shí)別與自主裝是環(huán)糊精衍生物主客體化學(xué)研究的一個(gè)新方向，比如利用環(huán)糊精構(gòu)造輪烷和多輪烷高分子等。

環(huán)糊精空腔類型不同而形成不同包合物的晶體結(jié)構(gòu)可以借鑒在現(xiàn)代主客體化學(xué)中的相關(guān)理論。根據(jù)主體與客體之間相對(duì)應(yīng)的拓?fù)潢P(guān)系將主體化合物分為兩種類型：cavitand和clathrand。cavitand是一種具有分子內(nèi)空穴的主體，這個(gè)能夠與客體鍵合的空穴不隨主體分子所處狀態(tài)的改變而改變，而clathrand是一種具有分子外空穴的主體，該空穴實(shí)質(zhì)上是由兩個(gè)或者多個(gè)主體分子的間隙形成的，所以只有當(dāng)這種分子處于固體狀態(tài)時(shí)才存在。

環(huán)糊精空腔尺寸對(duì)形成包合物的結(jié)構(gòu)有著重要影響，主客體之間的相對(duì)尺寸匹配狀況決定了主客體形成超分子的結(jié)構(gòu)，相對(duì)分子數(shù)比，從而影響到超分子在溶液中的形態(tài)以及晶體學(xué)參數(shù)。Y.Zhao等研究通過(guò)芳香二元胺與β環(huán)糊精的橋連接對(duì)膽酸鹽、甘氨膽酸鹽的主體包合作用，發(fā)現(xiàn)由于環(huán)糊精二聚物的預(yù)組織性使得橋連環(huán)糊精對(duì)這些化合物的作用力顯著增強(qiáng)3。環(huán)糊精的包合過(guò)程以及包合物的穩(wěn)定性與環(huán)糊精空腔尺寸以及客體大小的匹配程度，客體分子的幾何形狀，極性與電荷，溶解體系有關(guān)，可以用包合平衡常數(shù)來(lái)表征環(huán)糊精與客體分子結(jié)合的穩(wěn)定性。Li等研究了二氯苯酚（2，4-dichlorophenol）被環(huán)糊精水溶液中包合作用因素的影響指出2，4-DCP濃度、反應(yīng)時(shí)間、pH值都可以影響到二氯苯酚在水中的增溶度，而且二氯苯酚與環(huán)糊精摩爾比為1:1和1:2之間都可以形成穩(wěn)定的包合物，并提出了最終包合物的假想分子

模型。

2 環(huán)糊精的應(yīng)用簡(jiǎn)述

在分析化學(xué)中外消旋體的分離有著重要意義，如含有手性中心的藥物，其異構(gòu)體通常具有極為相近的理化性質(zhì)，但藥理作用卻存在著差異，往往一種立體異構(gòu)體有藥效而它的鏡像分子卻藥效很小，或完全沒(méi)有藥效甚至具有副作用。有人用核磁氫譜檢測(cè)被β-環(huán)糊精經(jīng)包合作用的兩種旋光異構(gòu)體氟伐他汀鈉（Fluvastatin Sodium），發(fā)現(xiàn)只有氟取代的芳香環(huán)能夠在核磁氫譜上顯示出相關(guān)的峰。這表明在一定條件下β環(huán)糊精具有選擇性包合，可以利用這一性質(zhì)來(lái)純化藥物，提高藥物的有效濃度。

β-環(huán)糊精衍生物的包合物在醫(yī)藥領(lǐng)域可以起到一定的靶向給藥作用。將親脂類客體分子包埋后，可以增加客體在水中的溶解度，當(dāng)包合物保持溶解狀態(tài)并運(yùn)行至親脂性的細(xì)胞膜附近時(shí)，處于高度解離狀態(tài)的客體分子對(duì)細(xì)胞有強(qiáng)親和力并被吸收，載體β-環(huán)糊精衍生物被留在液相。經(jīng)過(guò)β環(huán)糊精包合的藥物比如新諾明、丙硫咪唑在水溶液中的溶解性能大幅度提高，國(guó)外有人對(duì)β環(huán)糊精對(duì)固醇類物質(zhì)進(jìn)行包合研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)β環(huán)糊精包合的固醇類物質(zhì)有更高的幾率能夠與酶接觸從而產(chǎn)生生物活性。

環(huán)糊精可以包埋許多有機(jī)物以及無(wú)機(jī)物，作為品質(zhì)改良劑、穩(wěn)定劑、藥物的載體、吸附劑等。食品中的調(diào)味香料在加工儲(chǔ)藏過(guò)程中容易揮發(fā)或者易受空氣、日光氧化的損失，利用β環(huán)糊精形成包合物之后可以顯著緩解揮發(fā)性，能夠長(zhǎng)期儲(chǔ)存。Y.X.Bai等在控制pH5.0下，以二烯丙基二硫加入用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.12的羥丙基環(huán)糊精對(duì)大蒜油進(jìn)行包埋，發(fā)現(xiàn)大蒜油的溶解平衡常數(shù)提高數(shù)倍。肖若蕾等8通過(guò)考察茜草雙酯與β環(huán)糊精以及羥丙基β環(huán)糊精的包合現(xiàn)象并用紫外分光光度計(jì)進(jìn)行表征發(fā)現(xiàn)茜草能和兩種環(huán)糊精形成1:1的可溶性化合物，極大提高了茜草雙酯的溶解度。

注：在寫(xiě)本篇論文過(guò)程中，兩位作者所做工作相當(dāng)。

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作者簡(jiǎn)介

郭浩昌（1991-），男，鄭州大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院2009級(jí)材料化學(xué)專業(yè)。

姜益光（1990—），男，鄭州大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院2009級(jí)材料化學(xué)專業(yè)。